利德尔综合征的病因,利德尔综合征有哪些原因
利德尔综合征病因
一、发病原因
利德尔综合征,的基本病变为肾小管上皮细胞阿米洛利敏感性钠通道(ENaC)的β、γ亚单位基因突变,阻止了调节蛋白结合到β、γ亚单位羧基端的富含脯氨酸,的区域,使大量活性ENaC翻转暴露到管腔膜顶端,导致腔膜上该通道的数量增多,活性增加,钠重吸收增多,钾排泌增加。
二、发病机制
ENaC位于肾远曲小管、集合小管、皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜,可将管腔液中的钠离子(Na+)顺电化学梯度吸收到上皮细胞中,再由基底侧的Na+-K+-ATP酶泵到细胞间隙,重吸收入血中。ENaC是钠重吸收的限速步骤,是维持细胞外液钠稳态和血压稳定的重要因素,该通道对钠、锂有特异性,可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特异性阻断。通过胞浆尾C-末端的泛素化和内吞作用可调节ENaC的活性,醛固酮、血管加压素、胰,岛素及包括细胞骨架和蛋白激酶A、C在内的调节通路可调节其活性。
ENaC由α、β、γ三个亚单位组成,三者都有2个跨膜结构域、1个大的细胞外环状结构域和2个短的胞浆尾。3个亚单位的确切作用尚未完全清楚,可能α亚单位为基本结构单位,为通道发挥作用所不可缺少的;β、γ亚单位是活性调节单位。3个亚单位有35%的同源性,但它们的胞浆尾都有一个高度保守的富脯氨酸区(P2区),该区包含一个PPPxY(P代表脯氨酸,Y代表酪氨酸,X代表任何氨基酸)序列,称为PY基序。分子伴侣蛋白YAP65和泛素蛋白连接酶神经前体细胞表达的进行性下调基因4异构体(Nedd4)的WW结构域可与正常β、γ亚单位的PY基序上富含脯氨酸的P2区特异结合而使其磷酸化和(或)通过笼形蛋白介导的内吞作用而抑制ENaC的活性。
到目前为止,共鉴定出利德尔综合征的12种基因突变,都位于β、γ亚单位的胞浆尾,由于错义突变或移码突变导致的翻译过程提前终止的ENaC称为Liddle通道。这种通道较野生型的ENaC活性高,使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW结构域不能与β、γ亚单位上的PY基序结合,使ENaC向细胞内的翻转减少,大量活性ENaC暴露到腔膜顶端,导致细胞膜上该通道的数量增多,活性增加,钠重吸收增加,血容量扩张,血压升高,醛固酮和肾素的分泌受抑,钾重吸收减少,出现一系列的临床症状。尽管细胞内的钠很高,ENaC活性仍不下调,Na+对ENaC的反馈调节受损。在摄入低钠后,尿钠,的下降幅度也不及正常人。
利德尔综合征尽管血浆醛固酮,水平很低,肾脏,仍潴钠排钾,抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性,对尿液电解质无影响。对限盐和服用保钾利尿,剂的反应与钠负荷容量扩张型高血压,一致。氨苯蝶啶治疗有效,但大多数患者单用氨苯蝶啶不能良好控制血压,加上限盐后疗效较好,提示氨苯蝶啶作用部位近侧的肾小管也存在Na+重吸收过多的现象。
利德尔综合征患者肾功能衰竭后进行了尸肾移植,结果各项指标(包括血压和血、尿电解质情况)均转为正常,证明病变在肾脏本身。静脉肾盂造影,大部分结果正常,肾活检,发现近曲小管腔膜有碎屑样变;肾小球旁器萎缩,,肾素颗粒很少,限盐后血浆肾素和醛固酮的水平不增加也反映了肾小球旁器的萎缩;有的病例见肾小球细胞含量增多,偶见粘连。