老年人再生障碍性贫血诊疗知识
就诊科室：血液科,老年科,治疗费用：市三甲医院约（10000-50000元）治愈率：治疗周期：治疗方法：支持疗法,老年人再生障碍性贫血一般治疗
老年人再生障碍性贫血西医治疗
一）治疗
1.支持治疗
为防止患者血红蛋白过低出现严重症状或危险，需输血以提高其水平，但应严格掌握适应证。因慢性型再障病程漫长，长期多次输血可使患者对红细胞亚型发生过敏,，使以后输血发生反应。大量输血又可导致血色病,。因为输入的血红蛋白终究要破坏(1g血红蛋白含铁3.4mg，100ml血含血红蛋白12g计算则输入40.8mg铁)其分解出的含铁血黄素沉着于单核-巨噬细胞系统。慢性患者长年迁延不愈，有的输血高达数万余毫升，大量含铁血黄素沉积在体内，而铁很难排出体外(每天从尿和粪中排出的量少于1mg)，如影响了心、肝、胰的功能即成为继发性血色病。输血的适应证为：
(1)血红蛋白太低致影响患者的呼吸循环系统功能。
(2)严重的出血趋势以其他方法治疗无效，甚至有脑出血,危险时可输血小板悬液。
(3)患者免疫功能降低有严重感染时。如无条件可输新鲜血。
感染和出血的防治：感染和出血是本病患者常见的死亡原因，应予积极治疗。当感染时应注意检查病变部位及病原，给以适宜的抗生素。平时应注意维持口腔清洁，适当限制探视人员，以减少感染机会。出血多由血小板减少所致，但亦可有其他原因，应予鉴别。治疗除以各种止血剂外，为控制严重的出血以防止脑出血时须输血小板或新鲜血，这常是有效的措施。
2.对急慢性型治疗方法不同
对慢性型的治疗如下：
(1)雄激素：
医科院血研所自1959年开始睾酮治疗再障。这种疗法近年来才在西方盛行。该所初期多用丙酸睾酮肌注，50～100mg/d，少数病例用甲睾酮(甲基睾丸酮)舌下含化，疗程6个月以上。疗程较长，剂量较大，疗效不好。
近年来已有多种睾酮的衍生物问世，主要为增加蛋白合成作用，减少性激素作用，如：苯丙酸诺龙，司坦唑(康力龙)0.25～4mg/(kg·d)、美雄酮(大力补)(17-去氢甲基睾丸酮，10mg，3次/d)、司坦唑(康力龙)(2～4mg，3次/d)等，皆为口服药。近10余年来医科院血研究所多用司坦唑(康力龙)，此药也可使某些对丙酸睾酮无效的病例缓解。
国外多用甲氧雄酮羟甲烯龙(Oxymetholone)，1997年Gardner首先使用新的雄激素苯烷醇酮治疗骨髓纤维化,、慢性再障、阵发性睡眠性血红蛋白尿,症、毛细胞白血病,有效，1987他又用此药及Nondronlone(刺激干细胞及组细胞)治疗SAA43例(其中SAA-111例，SAA-232例)，治疗效果为SAA-214例完全缓解，8例部分缓解，有效率70%，SAA-16例有效(54%)。副反应有发热、无力、肌肉痛、注射局部痛硬。但以后未再见文献报道此种治疗。
雄激素除用于刺激造血外，也用于治疗女性患者的月经过多,。这些患者除月经量过多，且出血时间过长，甚至威胁生命。医科院血研所在未用睾酮治疗再障前，曾有3例因此死亡，应用睾酮后月经出血量减少甚或停止，控制了这种合并症，也利于骨髓功能的恢复。用药方法可以持续用药，使患者停经，也可间断用药，于月经前或月经期中用药，使出血量减少，但仍维持月经周期。
男性患者应用丙酸睾酮的副反应一般不严重，最常见的仅为痤疮，有的患者用药时间长至1年以上也未见明显副反应。女性患者应用丙酸睾酮后有毛发增生，阴蒂肥大，声音低哑，乳房缩小等男性化现象，有时有水肿及失眠。儿童用药后除上述男性化现象外，有时精神兴奋，不能入睡，或阴茎勃起，造成很大痛苦。此外，可使患儿的骨骼成熟加速，故须和肾上腺皮质激素并用。所有患者长期注射丙酸睾酮可使局部发生纤维化，这种病变阻碍药物吸收，故注射时应多部位轮换，已纤维化的局部可用热疗、蜡化以利软化。口服的雄激素如甲睾酮(甲基睾丸酮)、美雄酮(大力补)、羟甲烯龙(康复龙)、司坦唑(康力龙)等，都易发生肝脏损害，用药时不可不慎。
雄激素刺激造血，可能通过其受体(位于细胞核内)的作用。我们发现骨髓红系、粒系及淋巴细胞都有雄激素受体，而以红系受体最多，我们并发现慢性再障造血细胞受体较多者预后较好。
(2)硝酸士的宁：
武汉市第五医院再障科研小组自1971年应用硝酸士的宁治疗再障。用药方法为：
①间断用药：每周肌注2～6mg，2天为1个疗程，休息数天，再开始用药。
②连续用药：每周肌内注射5天，休息2天周而复始。注射剂量按每天1，2，3，3，4mg逐天增加剂量，儿童剂量1，1，2，2，3mg。疗程1～16个月，多为个8个月左右。该院报道用此法治疗的34例，基本治愈5例，缓解4例，明显进步9例，有效率53%。副反应：在治疗剂量范围内患者未出现过蓄积中毒现象，但及四肢不自少数患者失眠，肌肉颤动主动作。根据一叶萩碱与士的宁有类似的兴奋脊髓神经的作用，医科院血研所曾试用，一叶萩碱为我国野生大科植物，资源丰富，药志记载有补肾壮阳的作用。一叶萩碱为从一叶萩碱提取的生物碱。剂量为16mg/d肌注，这种药物对再障的治疗原理未明，可能改善骨髓的微循环，进而刺激造血干细胞。
(4)氯化钴：
1949年Berk首先应用氯化钴治疗5例再障，均为获效。以后Thomas治疗1例，血象完全缓解。医科院血研所自1957年开始用氯化钴治疗再障，剂量成人为80～160mg/d，多为120mg，分3次饭后口服，儿童每千克体重2～4mg。疗程须3个月以上。治疗64例，其中基本治愈及缓解者20例，明显进步者4例，有效率40%。副反应：最常见的为消化道刺激症状，多为恶心，呕吐,，个别患者有腹痛;此外尚有心动过速、心律不齐,、甲状腺肿大、毛发增多、痤疮及皮肤色素沉着等。这些表现均可于停药后消失。氯化钴的作用机理不明，1989年Schuster等的试验表明钴进入大鼠体内后，可刺激其肾脏的间质细胞核，增加EPO基因的转变，生成mRNA，增加EPO的生成。
(5)肾上腺皮质激素：
1951年Wintrobe首先应用促肾上腺皮质激素和可的松治疗3例再障，以后陆续有人开展了这类药物的治疗。医科院血研所自1957年应用泼尼松(强的松)治疗再障，剂量为20～30mg/d疗程数月。虽使约1/6的患者血象进步，但不能使患者缓解，疗效也不能持久，停药后各例血红蛋白下降。本药可使各例的皮肤黏膜出血好转，却不能防止脑出血，由此该所不再以肾上腺皮质激素为主药治疗再障。但认为下述情况的再障可应用此激素：
①出血趋势严重以其他方法治疗无效时。
②小儿再障应用雌激素，易使患儿骨骼提早骨化，妨碍其生长、发育，此时加用肾上腺皮质激素类药物，以抗雄激素的副反应。近年来日本以雄激素和肾上腺皮质激素交互应用的方法，使一部分病例缓解。肾上腺皮质激素并无刺激多能干细胞的作用，动物实验长期应用这类激素促使红髓脂肪化。此外这类激素可抑制免疫功能，增加严重感染的危险性。
(6)脾切除术：
1913年Eppiger首次应用脾切除治疗再障，以后即开展了这种手术治疗。医科院血研所、上海瑞金医院等皆曾以这种手段治疗再障。1979年6月中华医学会武汉分会再生障碍性贫血,及其他血液病座谈会报道再障以脾切除治疗者达308例，治愈及缓解率为22.7%～39.3%。故这种手术疗法在我国开展得相当普遍。脾切除的适应证为：
①髂骨骨髓增生活跃，红系较多，血中网织红细胞百分数较高者(一般高于2%)。
②出血较重，各种内科止血方法无效且危及生命者，可考虑脾切除术。
③髂骨或多部位骨髓增生不良，经各种内科方法治疗无效，病情迁延不愈者，也可试用脾切除术治疗。有些病例于脾切除后再重复术前用过的治疗方法，取得了缓解，但疗效发生较慢。
此外各地报道的慢性再障治疗方法还有：大剂量维生素B族长期应用，胎盘注射液、人胚注射液、输脐血、植物血凝素、针灸等，收到一定效果。
3.急性型及严重型Ⅱ型的治疗如下
(1)免疫抑制剂：
①抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin;ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocytego-lbulin;ATG)：是用人胸腺导管淋巴细胞(以胸导管插管术获取)，或胸腺淋巴细胞(获自儿童胸腺摘除术)免疫兔、马、猪等动物而制成的一种抗血清，主要为IgG，针对T抑制细胞介导的免疫作用，是目前较多使用的治疗急性再障的方法，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)使用前先做皮试，阴性者方可使用。剂量为兔抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))5～10mg/(kg·d)，猪抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))15～20mg/(kg·d)，马抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))5～40mg/(kg·d)，加氢化可的松100～200mg，掺入生理盐水或5%葡萄糖500ml，静脉滴注，疗程为4～5天，亦可连用7天，10天或更久者。无效(用药后2～3个月)，或有效而复发者可使用第2疗程，但须更换另外动物的制剂，以防止发生过敏。治疗期间患者应保护性隔离，口服不吸收抗生素，以减少外源性和肠道感染的机会。为补偿抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)所引起的血小板消耗可输血小板，为预防过敏反应和血清病,需使用肾上腺皮质激素2～4周及抗组织胺药物。本品既可单用，也可和雄激素或其他免疫抑制剂合用。近20余年欧美主要文献已报道抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗再障1300余例，有效率30%～90%。大多为50%左右。一般认为用此药治疗1～3个月出现疗效，复发率约10%。
急性再障应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)的晚期血液学合并症：文献上报道370例用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后注意调查了晚期合并症，其中32例发生了阵发性睡眠性血红蛋白尿症，25例发生了骨髓增生异常综合征,或白血病。医科院血研所治疗的32例中3例发生PNH，1例发生了Kaposi肉瘤,。
副反应：A.超敏反应：表现为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)滴注时患者发热、畏寒、寒战，发生率为60%;B.血清病：见于开始抗胸腺细胞球蛋白(ATG)后1～2周，表现为发热，关节痛，或胸背痛、皮疹、水肿、蛋白尿等，发生率约43%;C.出血：由于血小板消耗之故，发生率约30%;D.少数患者发生低血压,或高血压,或溶血,反应等。
②单克隆抗T细胞抗体：单克隆抗T细胞抗体能特异的与T细胞起反应，而对造血干细胞无毒性作用，因而用来治疗急性再障。国外用的抗体有T101、CD、CD10，T101剂量为0.5～5mg，连用9天。国内韩居然及陈泽锦用W338(CD3)或W448(CD8)治疗急性再障6例，SAA～2型5例。剂量为5mg(溶于生理盐水100～200ml)连用7天。结果7例血象进步(约治疗后1个月血细胞上升)，2例死亡。副反应初期有寒战、发热、皮肤红斑、荨麻疹,等，偶有轻度呼吸困难者，总的来说，疗效不及抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。
Schwinger等用抗IL-2受体的单抗治疗1例对多种免疫抑制剂无效的SAA-1，剂量为静注10mg/d，连用4天，以后5mg/d，共6天，以后5mg/d，隔天1次，共12天，4周后患者血象进步，同时并用环孢素。
③环孢素：自1984年开始应用环孢素治疗SAA，作用为抑制T淋巴细胞生成IL-2，防止IL2激活细胞毒性T细胞。环孢素也可封闭激活的T细胞表达IL2受体，抑制T细胞生成r-干扰素，但不影响T细胞生成GM-CSF。体外实验表明，低浓度环孢素能促进CFU-GM、BFU-E生长，而超高浓度则使CFU-GM减少50%，而T淋巴组细胞则随环孢素浓度增加而减少，一般剂量约4mg/(kg·d)左右口服。疗程数周至3～4个月，15%～75%的病例有效，并且发现对多次输血小板引起的同种抗体，而致大出血者有效。国内报道以环孢素治疗再障已达49例，其中SAA-Ⅰ型及Ⅱ型共35例，慢性再障14例，多为合并用药，有效率在50%左右，少数急性再障患者可以治愈及缓解。副反应主要为肝、肾毒性、多毛症,、牙龈增生等。由于肝肾毒性严重，作者们推荐3mg/(kg·d)为宜。
④大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)：剂量为20～30mg/(kg·d)静脉滴注，连用3天，以后每隔4～7天剂量减少一半，减至1mg/(kg·d)，随后酌情用维持量，有的作者于用14天后，骤然停药。有效率约为20%。少数SAA-Ⅰ或Ⅱ型在合并用其他药物治疗时可以缓解或基本治愈。主要的副作用为感染，此外尚有高血压、低血钾等。
⑤大剂量免疫球蛋白：其作用为阻断巨噬细胞的FC受体与带有抗体的血细胞结合，使血细胞不致被清除，剂量为0.5～0.9g/(kg·d)静脉输注，连用5天。可使患者血象改善。
应用免疫抑制剂时多以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(AIG)或环孢素(CSA)为主，再加用雄激素，其他免疫抑制剂多作为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或环孢素(CSA)的配伍，到底单用药好，还是合并用药好，文献上还没有结论。
(2)造血细胞生长因子的治疗：
此治疗急慢性再障皆可应用，但由于价格昂贵，用于急性再障治疗比较合适。
①白细胞介素3(IL3)：是糖蛋白，能促进多能干细胞及多种祖细胞的生长，发育，且能增强成熟粒细胞的功能，故国外已开始用IL3治疗再障。Gramser A等治疗9例，7例为急性再障，剂量为250～500µg/(m2·d)，皮下注射，疗程15天，疗效为1例血小板增加，4例网织红细胞增加，8例白细胞增加，2例骨髓增生程度改善，但疗效不能持久。副反应为头痛、低热、面颊潮红等。
②粒单集落刺激因子莫拉司亭(GM-CSF)、粒系集落刺激因子G-CSF;莫拉司亭(GM-CSF)的量为8～64µg/(kg·d)，皮下注射或静脉点滴，疗程为14天，也可增至28天，G-CSF为5～10µg/(kg·d)，皮下注射或静脉点滴，疗程为14天，也可减量后维持数天。部分患者血中粒细胞、单核细胞增加，B淋巴细胞增加，骨髓增生程度改善，但红细胞及血小板多无改善。副反应为无力、发热、肌肉痛、头痛、骨痛、恶心、呕吐及腹泻等。疗效多不能持久，停药后血象很快恢复用药前的水平。
③红细胞生成素(EPO)：虽再障碍血清红细胞生成素(EPO)水平增加，仍有些作者试用大剂量红细胞生成素(EPO)治疗再障。
开始剂量为3000U，以后增加，可增至1.2万U，每周3次，静脉点滴，应用数周至10周，有的患者血红蛋白增加。
(3)骨髓移植：
3国外于1961年初次为再障患者移植同基因骨髓，救活了患者，以后开展了这方面的治疗。1972年移植同种异基因骨髓首获成功，至今以骨髓移植治疗再障的病历见于文献报道的约有800余例。其中30%～50%患者输入的骨髓能够成长，这些患者已存活2～73个月，5年存活率57%±4%。供髓者为患者的HLA组织配形相同的兄弟姐妹，如为同卵孪生兄弟姐妹则更为理想，但这种机会实际上极少。对急性再障应考虑骨髓移植，年龄<30岁，移植前未输过血及少输血者预后较好。
国内1963年北京医学院附属人民医院报道1例再障进行同基因骨髓移植，此例于治疗后缓解。
胎肝造血细胞移植和输注：胚胎发育期间，肝脾都是造血器官，4～5个月胎龄的胎肝中含有大量造血干细胞，而T淋巴细胞不足1%，且其免疫功能还未成熟，引起GVHD也较轻。国内外都有胎肝细胞移植治疗再障的报道，部分病历也获得血象及骨髓的改善，但至今胎肝细胞移植难获真正成功，有效者多为暂时性植活，而后被排斥，患者自身骨髓恢复造血功能。其失败的原因：①造血干细胞移植供、受者之间须HLA型一致方易成功，而胎肝细胞移植为非亲缘关系，HLA型难于一致;②1个胎肝提供的有核细胞数量太少，不足以满足;③胎儿娩出的时间不定，处理不易按计划进行。
由于胎肝细胞移植不易成功，我国很多作者开展了胎肝细胞输注治疗急慢性再障，55%有效，对久治不愈的慢性再障比单用司坦唑(康力龙)效果好，网织红细胞上升较快。其疗效原理可能为含有刺激造血的因子，如莫拉司亭(GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)等。
2.择优方案
(1)慢性再障的治疗方案：
以联合治疗为主。
雄激素 中药 免疫抑制药，必要时可间断、少量成分输血。
如：司坦唑(康力龙)2mg，3次/d，口服。
复方皂矾丸：6粒，3次/d，口服。
田可环孢素(CSA)，100mg，2～3天，口服。
坚持1年以上方可评价疗效。服环孢素(CSA)时，须测血药浓度。及时监测肝功、肾功。
(2)急性再生障碍性贫血,：
联合方案：免疫抑制药 细胞因子 支持疗法。对于有HLA相合的供者，可做骨髓移植。
如：抗淋巴细胞球蛋白(ALG) G-CSF 红细胞生成素(EPO) 成分输血，具体方法见一般治疗。
急性型以免疫抑制药、骨髓移植为佳，还要合并用造血细胞生长因子，慢性型以雄激素治疗为佳。①合并用药：无论急性型、慢性型都以合并用药比单一用药为佳。②坚持用药：再障是个骨髓造血细胞、基质细胞及骨皮质皆萎缩的病变，使其恢复正常，绝非短期能够达到，需较长期的用药(尤其是慢性型)，半年、1年甚至数年方能奏效。③维持治疗：患者缓解后即停药，约20%的患者复发，维持治疗至少2年，复发率降至3.8%。④重视支持疗法：⑤先治标后治本：对于慢性型有感染灶如慢性扁桃体炎,、慢性牙周炎,等，均应早期治疗，否则血红蛋白难以上升。⑥最重要的是早期诊断治疗，慢性型病程在半年内即开始治疗，治愈加缓解率可达80%，而病程>2年者只有约30%。
(3)慢性再障以联合治疗为主
并且要坚持长期治疗，才能收到好的疗效。
常用方案有：雄激素 免疫抑制剂 中药，必要时可间断输注成分血。如：司坦唑醇2mg，3次/d口服，田可环孢素(CSA)100mg，2～3次/d口服，复方皂矾丸6粒，3次/d，口服，坚持1年以上方可评价疗效，定期检测肝功，肾功，环孢素(CSA)要检测血药浓度。如果肝肾功能有异常，则需要减量或保肝治疗。
(4)急性再障(重再)
因病情重，病程短，故需要强有力的联合治疗方案。
如免疫抑制药 细胞因子 支持疗法，对于有合适的供者的患者，可作造血干细胞移植。
如抗淋巴细胞球蛋白(ALG) G-CSF，红细胞生成素(EPO) 支持疗法，具体疗法见一般治疗。
二）预后
本病目前虽然有较多的治疗方法，但总的说来效果还不够满意。急性再障仍有1/3～1/2患者于1年内死亡，有的甚至于2～3个月内死亡。死亡原因多为脑出血和败血症,。慢性再障通过治疗，虽可使约80%患者治愈和缓解，但仍有的患者迁延不愈，少数患者死亡。死亡原因有的是应为急性变后，死于脑出血和败血症,，有的由于合并继发性血色病，死于肝功能衰竭，心力衰竭或糖尿病,等。本病缓解的过程一般是先有网织红细胞数上升，以后血红蛋白上升，再以后是白细胞总数及粒细胞数的上升，血小板的恢复最难，常最后上升，或于血红蛋白达正常后，仍多年持续处于低值。骨髓象于缓解时有的增生程度有明显改善，有的于局部未改善，可能其他部位有代偿性增生。
老年人再生障碍性贫血辨证论治
老年人再生障碍性贫血,中医治疗
中医中药：我国自1958年开展了再障的中西医结合的治疗。一般当患者以出血发热为突出症状时，中医认为属肾阴虚，治疗以滋补肾阴，常用药物有生地、元参、黄芩、知母、黄柏、炒山枳、生龙骨、生牡蛎、侧柏叶、槐花、牛膝及甘草等。当患者的发热、出血被控制，以贫血,为主要症状时，中医认为属肾阳虚,，治疗以补肾阳为主，常用药物有首乌、生地、熟地、当归、苁蓉、故纸、菟丝子、阿胶、桂肉、党参、黄芪、枸杞及甘草等。而由肾阴虚转为肾阳虚,的过程中常有一段肾阴阳两虚的阶段。治疗以阴阳双补。当患者大便溏时诊断为脾肾两虚可加用健脾药，如党参、白术、黄芪，当归、元肉、山药、酸枣仁、远志、木香、诃子肉、芡实、白茅根、生内金炒三仙、炒山楂、生龙骨等。用药剂量为10g、15g或30g。多年来全国各地都开展了再障的中医中药治疗，多用补肾中药，再根据出血发热而加减。