某些肾上腺酶的先天缺陷导致类固醇的生成异常。女性则引起假两性畸形,男性生殖器巨大。酶的缺陷伴有胎儿子宫内过量的雄激素产物,在女性苗勒氏导管结构(即卵巢、子宫和阴道)将正常发育,而过量的雄激素在泌尿生殖系和生殖结节内发挥其男性化效应,以致阴道和尿道连接,肥大的阴蒂低且又开放。阴唇往往也肥大,严重者有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质因大部份分泌具有合成代谢的雄性类固醇而导致不同程度的皮质醇不足。
本病病因尚不明确。多数学者不同意ACTH依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实AIMAH可由ACTH以外的因素引起,目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(*P)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。
几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变,56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型,最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn),只保有正常21-羟化酶2%~11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。
在基因型和表型之间存在着高度的相关性,因此,DNA分析在一定程度上可以预测酶活性,继而推测临床表现。
肾上腺合成3种类固醇:①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种);②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律,在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖,如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化,女性婴儿出生时有生殖器两性畸形,在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足,缺少青春期发育。在CAH中,类固醇合成酶活性不同程度下降,导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常,从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现,有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。
P450C17完全缺乏时(如球状带),醛固酮可以合成,但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羟化酶活性,皮质醇可以合成,而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17,20裂解酶活性。例如在青春期前,肾上腺皮质醇的合成正常,但没有性激素的合成,表明有17α-羟化酶活性但没有17,20裂解酶活性。
上述类固醇激素编码基因发生突变,激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化,而HSD3β2,CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍,导致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。
性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同,因此,部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起,而非肾上腺激素异常引起。在胎儿期,苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质—苗氏管抑制因子。因此,没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。有正常睾丸的胎儿,不管雄激素的水平如何,苗勒管结构都不会发育。
根据临床表现的严重程度分为3种类型:失盐型(salt wasting)、单纯男性化(simple virilization),此2种合称为经典型(classic21-hydro-xylase deficiency)以及非经典型(non classic)。3种类型的21-羟化酶缺陷症为同一种疾病连续谱的人为划分,反映了21-羟化酶缺陷不同程度的一般规律。
失盐的临床表现可以是一些不特异的症状,如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重病人通常在出生后1~4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。如果不能得到正确及时的诊治,肾上腺危象会导致病人死亡。对于男性失盐型婴儿问题尤为严重,因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形,在这些病人出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH的诊断。随着年龄的增长,在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH病人钠平衡能力会得以改善,醛固酮合成会更加有效。
携带相同基因突变的失盐型病人表现出的失盐程度不同,对此尚没有满意解释。遗传和非遗传因素可能都在发挥作用。
失盐型CAH病人同时存在雄激素过多的临床表现。女性在出生时外生殖器即有两性畸形如泌尿生殖窦、大阴唇阴囊化、阴唇融合、阴蒂肥大、阴茎样尿道,或男性样外生殖器如会阴尿道下裂、痛性阴茎勃起和隐睾。女性男性化严重程度用分为5级的Prader分级法定量评估。
男性和女性CAH病人生长过速,导致骨骺成熟提前,过早出现阴毛,汗腺分泌体味,男孩在睾丸不增大的情况下阴茎增大。女孩阴蒂进行性增大。在青春期,病人会出现肌肉发达、嗓音粗、痤疮,多毛症和卵巢功能障碍如闭经、月经稀发。由于骨骺提前闭合,男性和女性患者最终身高一般低于同龄人平均身高。失盐型女性病人生育能力受到影响,很少有妊娠报道。男性病人由于小睾丸和生精障碍也导致生育能力下降。
诊断年龄在青春期以后的非经典型男性病人通常表现为痤疮或不育。但大多数是在家系筛查中诊断的,没有任何症状。在很少的情况下,男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人表现为单侧睾丸增大。在男孩中,很难明确界定经典型单纯男性化病人和非经典型病人之间的界线。因为在轻型和严重病例之间17-羟孕酮水平是连续的变化过程,而男性雄激素过多的临床表现不如女性病人明显。
非经典型21-羟化酶缺陷症病人醛固酮合成和钠平衡下降程度不足以引起任何临床表现。同样,在应激情况下皮质醇分泌不足程度较轻也不会引起肾上腺危象,目前,尚没有由于肾上腺皮质功能减退导致死亡的报道。
非经典型21-羟化酶缺陷症病人成人最终身高是否受影响尚无定论。
在高雄激素血症(多毛症、痤疮、多囊卵巢综合征)女性中,非经典型21-羟化酶缺陷症患病率在1.2%~14%,远高于正常人中的患病率,对这些病人应注意非经典型21-羟化酶缺陷症的筛查。
静脉补液可用生理盐水,有代谢性酸中毒则用0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg,若低钠和脱水不易纠正,则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮(DOCA)1—3mg/d或口服氟氢可的松0.05—0.1mg/d,脱水纠正后,糖皮质激素改为口服,并长期维持,同时口服氯化钠2—4d/d。其量可根据病情适当调整。
糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足,一方面可抑制过多的ACTH释放,从而减轻雄激素的过度产生,故可改善男性化、性早熟等症状,保证患儿正常的生长发育过程。一般氢化可的松口服量为每日10—20mg/m2,2/3量睡前服,1/3量早晨服。
盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用,使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松0.05—0.1mg/d,症状改善后,逐渐减量,停药。因长期应用可引起高血压。0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松,应将其量计算于皮质醇的用量中,以免皮质醇过量。
在皮质激素治疗的过程中,应注意监测血17—羟孕酮或尿17—酮类固醇,失盐型还应该监测血钾、钠、氯等。调节激素用量,患儿在应激情况下(如:感染、过度劳累、手术等)或青春期,糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5—2倍。
男性患儿勿需手术治疗。女性两性畸形患儿宜6个月—1岁阴蒂部分切除术或矫形术。
外生殖器严重畸形时,可做染色体核型分析,以鉴别性别。
拍摄左手腕张支骨正位片,判断骨龄,患者骨龄超过年龄。
可发现双侧肾上腺增大。
采用直接聚合酶链反应,寡核苷酸杂交,限制性内酶片段长度多态性和基因讯序列分析可发现相关基因突变或缺失。
一、先天性肾上腺皮质增生症病因本病病因尚不明确。多数学者不同意ACTH依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实AIMAH可由ACTH以外的因素引起,目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(*P)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。一、发病原因几乎所有CYP21突变都
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