70%~80%的先天性纯红再障病儿应用皮质激素治疗可获显著疗效,治疗开始越早,疗效越明显,若于发病3个月内开始治疗,几乎100%的患儿都出现治疗反应;若发病3年后才开始服用泼尼松(强的松),则疗效极差。剂量为60mg/(m2?d),分3~4次服用。一般于用药1~2周后即出现网织红细胞升高,血红蛋白与红细胞数逐渐上升。此后,可将剂量逐渐减少至最小有效量维持。或采用间歇用药如2.5mg隔天1次,1周2次或5mg每周1次,以减少泼尼松(强的松)对生长发育的影响。若用药3~4周后无任何反应,则应停药。睾酮与其他雄激素对本症无效。
可加用其他免疫抑制剂。如选用巯嘌呤(6MP)、硫唑嘌呤和环磷酰胺(CTX)。如 CTX3mg/(kg?d),6MP 2mg/(kg?d),连续口服2个月以上,贫血纠正后可逐渐减至小剂量维持治疗2~3年,以免复发。
皮质激素治疗同时可以试用适量雄性激素,需要较长的治疗时间,故必须坚持应用2~4个月以上才能做出评价,有时要在治疗6个月后才出现疗效,病情缓解后仍应继续用药3~6个月再减量,维持1~2年。对儿童的疗效优于成人。适用于慢性轻、中度贫血的病儿。常用的为丙酸睾丸酮(testosteronepropionate)1~2mg/(kg?d),每天肌注1次,治疗须持续3~6个月。有效率为50~65%。其他如羟甲雄酮(oxymetholone)1~3mg/(kg?d),口服;或大力补(methandrostenolone),每次5mg,每天3次口服;或康力龙(stanozolol),每次1~2mg,每天3次口服。后三种雄激素的优点是男性化的副作用轻,无体液潴留,但疗效稍差,对肝脏的副作用较大,可致肝功能损害,甚至可引起肝细胞瘤。雄激素可加快骨髓成熟,使骨干与骨骺的愈合提早,因而使体长的增长受到影响。
对类固醇反应不良的病人需要输血维持,最好采用悬浮红细胞,不需输全血。处于婴儿期最好使血红蛋白值高于80g/L,以满足小儿生长发育基本需要。当血红蛋白下降至70g/L(7g/dl)左右,临床出现食欲不振、无力和有心衰可能时,才考虑输血。反复输血可导致含铁血黄素沉着症,对于此类病人最好采用可携带的皮下输液泵,输注去铁胺(去铁敏)50mg/(m2?d),同时加维生素C100mg,每天连续输注8~16h,可减轻或推迟发生含铁血黄素沉着症。
有些患儿经过较长时间的反复输血,逐渐出现脾功能亢进,需要输血的间隔越来越短,并出现粒细胞与血小板减少。经过输入51Cr标记的红细胞,发现红细胞寿命缩短。红细胞若主要在脾脏破坏,则做脾切除术后可减少输血次数。
以上治疗无效者,若有配型相合的供髓者可考虑骨髓移植。 儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植,约有50%~80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决,故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植,将代替髓移植。
先天性再生障碍性贫血发生于婴幼儿,病因尚未完全明确,先天性再生障碍性贫血偶见于同胞兄妹中,提示先天性再生障碍性贫血为遗传性疾病。仅不足10%患者有家族史其余多数患者呈散发性。1/3患者为常染色体显性遗传,其余为隐性遗传。通过连锁分析揭示患者可能与C-Kit原癌基因突变和(或)SI基因突变有关。血浆和尿中的红细胞生成素增高,经检测 患儿血浆中的红细胞生成素不存在质的异常,但将红细胞生成素与骨髓细胞一起孵育,前者对幼红细胞分化无促进作用。在骨髓细胞培养时若加入白细胞介素-3则可使红细胞分化,因而认为红细胞系的定向干细胞存在质的异常。
是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。获得性又可按病因分为原发性和继发性。
通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG),分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)、抑制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成,也可证实病人血浆中存在此类抑制活性。因红系造血细胞分化抑制,又导致继发性铁代谢异常。由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明,故称为原发性纯红再障。
本病继发于多种不同疾病,表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征。已有几十种药物引起再障的报道,但其中以氯霉素为最多。各种细胞毒药物,例如治疗恶性肿瘤与白血病药物如氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有机溶质如苯等也能导致骨髓生血障碍。如化肥、染料和杀虫剂等。对此类敏感者也可引起再障碍性贫血。各种电离辐射的影响。属于这类的如X射线、放射性物质或核爆炸的电离辐射。继发于各种急、慢性感染,包括细菌(伤寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生虫(疟原虫等)。继发于各种疾病的如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、白血病前期等。
确切的发病机制尚不清楚,主要是骨髓造血微环境的改变和干细胞受损。但由于胸腺为免疫器官,与细胞免疫有关,多数病儿对皮质激素和其他免疫抑制治疗有显效,提示本病有免疫抑制因素参与。部分病儿对促红细胞生成素的刺激反应降低,在造血干细胞分化为红系祖细胞阶段受阻,推测体内还可能存在有作用于促红细胞生成素的抑制因子。
先天性的发病机理可能主要为红系祖细胞有缺陷,对促红细胞生成素(简称EPO)部分或完全无反应。部分病例的淋巴细胞抑制正常骨髓CFU-E的生长,少数病例循环中有红细胞抑制因子存在。
骨髓红系祖细胞缺乏或缺陷:在体外培养中,DBA患者(BFU-E)及(CFU-E)显著减少,引起红系祖细胞增殖及分化缺陷的原因是内在的还是外在的,各国学者围绕这个问题做了多方面的实验研究。目前较一致的观点认为,DBA患者红系祖细胞有内在性质的异常,从而导致其对多种调控红系祖细胞分化与增殖的造血细胞生长因子(HGFs)反应性降低。有DBA患者发生白细胞减少和(或)血小板减少及白血病的报道。LTC-IC分析测定的结果示DBA患者的克隆形成细胞产生明显减少,研究结果提示严重而顽固的DBA患者的缺陷不仅局限于红系造血,也可能存在三系造血不良。
造血微环境缺陷:在体内及体外的研究中,没有发现促红细胞生成素(EPO)及其受体、干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)的任何缺陷或异常,而且DBA患者体内EPO的水平增高,应用大剂量EPO治疗无效,因此DBA患者的红系祖细胞对EPO相对不敏感,但是目前尚未发现EPO受体基因的异常。在体外,SCF能增加DBA患者红系祖细胞集落的形成,但对编码SCF及其受体c-kit基因的研究,没有发现明显的分子学异常。上述研究结果提示,可能存在细胞内信号传导途径或在红系分化早期起作用 传递分子缺陷,这与在体外EPO缺乏时红系祖细胞凋亡增多的结果是一致的。最近,对调控红系造血分化进行研究发现,SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的,但其他的两个蛋白(E47和HEB)是减少的。另外一个早期起作用的红系生长因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明显增加对SCF有反应的DBA患者体外BFU-E的生长,但单独加入IL-9没有反应,IL-9似乎是协同SCF起作用。对IL-9基因的研究发现,IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血区域,对于这个区域的连锁分析提示,DBA的缺陷不是由5q造血区域内的已知或未知的基因所控制的。
免疫紊乱:一些患者对皮质醇治疗有反应,提示这种疾病可能存在免疫学异常,但无法确定引起红系造血异常的免疫学异常的范围。Fas配体(FasL)是存在于活性T细胞和自然杀伤细胞表面的膜蛋白,FasL与靶细胞表面的Fas结合能诱导凋亡,血清中存在可溶性Fas配体(sFasL),也能与Fas结合诱导凋亡。在大多数DBA患者,sFasL的血清浓度增高,提示在DBA有细胞毒性作用出现,血清sFasL增高的原因不明,在一些患者可能有淋巴细胞介导的红系集落形成受抑,因此可能在DBA患者有淋巴细胞产生过多的sFasL,这一点需要在将来的研究中进一步证明。
获得性的发病机理为病人的血浆中存在特异性直接抗有核红细胞的IgG抗体,此IgG抗体对病人骨髓中的幼红细胞呈现补体依赖的细胞毒作用。T细胞介导的免疫抑制起到了很重要的作用。
TEC的患儿在诊断前2个月多有感染的病史,通常为病毒感染,使红系造血受抑出现贫血症状。主要认为是微小病毒引起的,因为微小病毒能抑制红系造血正常的患者CFU-Es的生长,但只有20%的患者能查到特异性抗体,二者之间的因果关系尚未被证实,需进一步进行微小病毒抗原和DNA检测。TEC患者的外周血和骨髓细胞培养,发现半数患者的红系祖细胞减少。贫血的患者,其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可检测到抗正常组细胞的IgG或抑制因子,也有细胞免疫介导的祖细胞抑制的报道。TEC是由于某种病毒感染了CFU-E引起的,患者产生了直接抗红系祖细胞的抗体IgG,需产生抗独特型抗体后这些患者才能恢复。
骨髓红系祖细胞及微环境受损而产生一系列机能与形态变化,红髓被脂肪组织所代替,可见网状细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜碱组织细胞。红细胞系均明显减少导致全血细胞减少。最近发现再障病人可有淋巴细胞总数下降,E-玫瑰花结绝对值、皮肤超敏反应和巨噬细胞功能有不同程度降低。
起病缓慢,明显的贫血多于出生后2~3个月出现,约有15%的病儿于出生后数天内发病,少数严重者出生时即有贫血,但也有至1周岁时甚至在6周岁时开始出现症状。早产儿的发病数较高。
伴发畸形:病儿中约1/3合并先天性畸形如拇指三指节畸形、先天性心脏病、尿道畸形、肾发育不良、肾盂积水、多囊肾等泌尿系统畸形。突眼、斜视、部分病儿伴有眼距宽,上唇厚等特殊面容。
贫血:临床除畸形外,贫血是惟一的症状,无出血现象。除合并心衰时外,肝脾不肿大。婴儿因贫血而表现为面色苍白、精神不振、食欲减退、软弱无力。由于长期贫血导致严重营养不良、智力发育落后、免疫力低下。
临床分型:
起病隐匿,病情进展缓慢。以贫血为主要表现,贫血程度轻重不一。
(1)无肝、脾、淋巴结肿大等特异性体征。
(2)部分病儿可伴有其 免疫功能异常,如低丙种球蛋白血症等。
(3)因长期贫血可致生长发育落后,重症病儿可因反复输血导致血色病。
(4)应用铁剂,叶酸和维生素B12等补血药治疗无效。
儿童较少见。临床表现为纯红细胞再障。
(1)继发于胸腺瘤者常为慢性型,继发于溶血性贫血、病毒感染、药物中毒等,常为急性一过性。
(2)临床除有贫血外均有原发病的表现。如胸腺瘤可有纵隔肿块,严重者可造成气道压迫或刺激症状。
体格检查:
主要表现为贫血貌,皮肤黏膜苍白。或表现为Turner综合征的外貌。如有胸腺瘤可有呼吸困难及上腔静脉压迫综合征的表现,可伴重症肌无力,不伴肝脾肿大。
重点询问有无药物(氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤等)接触史、感染(细菌或病毒)、输血后及自身免疫性疾病和胸腺疾病史等。根据发病年龄、正细胞正色素性贫血、无白细胞和血小板减少、网织红细胞和骨髓中单纯红系增生低下、继发于各类原发性疾病者诊断并不困难。但须注意是否用过肾上腺皮质激素。此类激素可使红系增生,造成确诊困难。
Diamond曾提出本症的诊断要点如下。
(1)从婴儿期开始的原因不明的中度或重度贫血。
(2)网织红细胞减少。
(3)白细胞和血小板正常。
(4)骨髓幼红细胞减少或缺如。
(5)部分伴有先天畸形。
1.保持病室清洁,空气新鲜,定期消毒。保持患者口腔、皮肤清洁卫生,尽可能减少感染因素。
2.急性型再障以休息为主,病情危重时绝对卧床休息,慢性型无严重贫血时可适当活动,但要防止碰、撞、跌跤等。
3.给予高蛋白、高维生素、富有营养、医学.教育网原创易消化食物。
4.急性型再障疗效差,患者易产生悲观消极情绪;慢性型再障病程长,患者失去耐心和信心,应做好相应的心理护理。
5.准确采集血标本,协助做好骨髓穿刺检查,以了解病情变化。
山药龙眼粥:党参、淮山药各50克,龙眼肉30克,粳米100克,入锅加水同煮至稠厚,入白糖适量调味。每日早、晚各1次,连食2周。主治小儿再生障碍性贫血。
龙莲糯米粥:龙眼肉7个,莲子肉(去皮心)30粒,血糯米50克,共煮粥。分2~3次仅服完,可稍加白糖,连服1个月。主治小儿再生障碍性贫血。
羊骨糯米粥:羊胫骨l-2根敲碎,与红枣10个、糯米75克共置锅内煮粥。尿2次/日,30日/疗程,亦可隔日服1次。主治小儿再生障碍性贫血。
赤小豆红枣粥:赤小豆50克、红糯米100克入锅煮熟后,投红枣50克同煮至稠,白糖适量调味。每日早、晚各1次,温服,连食2周。主治小儿再生障碍性贫血。
荔枝粥:干荔枝肉30克。山药10克置锅内,加水适量,煮烂时入粳米200煮成粥。分早、晚2次食,连服1个月。主治小儿再生障碍性贫血。
猪肝红糯米粥:猪肝50克切碎,以豆油适量偏炒。红糯米100克入锅煮稠粥,调入猪肝煮10分钟,以白糖适量调匀。每日早、晚各1次,温服,连食1~2周。主治小儿再生障碍性贫血。
黑木耳红枣粥:水发黑木耳、红枣各50克与粳米100克入锅,同煮熟至稠厚,入麦芽糖50克。每日早、晚各1次温服,连食1周。主治小儿再生障碍性贫血。
北芪红枣鹌鹑汤:鹌鹑l~2只去毛、 脏、脚爪,北芪10克,红枣(去核)5个,生姜1片,同置锅内,加清水适量,武火煮沸后改文火煲2小时,调味食。功能补气养血,健脾益胃。主治小儿气虚血少;症见脸色苍白无华,懒言少动,头晕时作,食少神疲,易汗出,时心悸,易疲劳,脑力差。
猪肝菠菜汤:猪肝30克(切薄片),菠菜100克,同入煮沸的水中,煮沸数分钟后,加食盐调味食。1次/日。主治年长儿童再生障碍性贫血。
猪胚骨红枣汤:鲜猪腔骨100克置锅内煮2小时,然后投红枣50克及枸杞子、莲子各30克共煮1小时,入适量调味品,咸甜均可。每日早、晚各1次,连服l~2周。主治小儿再生障碍性贫血。
葱花肉片墨鱼汤:瘦猪肉30克切片,用油及调味料拌匀;鲜墨鱼100克去骨,斜切片;葱1茎去须,切葱花。煮沸适量清水,放鲜墨鱼片,煮几沸后投瘦肉片煮熟,入葱花再煮熟,调味食。功能益气养血,强志健脑。主治小儿贫血;症见记忆力差,心神不定,健忘,心悸,睡眠欠佳,易疲劳,食无味。
黑木耳红枣汤:黑木耳30克用温水泡发,去杂质,然后同红枣30个共置锅内,加水适量,文火煮1~2小时取汁,白糖适量调味。连汤分次食服,连服1个月。主治小儿再生障碍性贫血。
补血瘦肉汤:瘦猪肉60克入沸水,去油沫,入生晒参(或红参)9克、当归10克、红枣20个,文火煮l~2小时,可适当调味。l剂/日,饮汤食肉,连服2~3个月。主治小儿再生障碍性贫血。
香蕈汤:香蕈9克用温水泡发后,去根茎,泡发液去沉淀物后与香蕈共煮,可加适量水,文火煮30分钟,加盐服食蕈饮汤。1次/日,连服2~3个月。主治年长儿童再生障碍性贫血。
海参大枣猪胃汤:海参(干品)50克,大枣10只,猪胃200克。诸料加水炖服。1剂/日,10日/疗程,每个疗程间隔3~4日。主治再生障碍性贫血(注:一方单用海参;一方用海参、鸡蛋)。
莲藕红枣牛骨汤:牛骨250克斩几块;莲藕150克去节,刮皮;红枣5个去核。全部用料置锅内,加清水适量,武火煮沸后改文火煲3小时,调味食。功能健脾补虚,强筋健骨。主治小儿脾虚血少型贫血;症见脸色无华,形体瘦弱,神疲乏力,不耐劳,体重不增,不思饮食,大便稀烂。
淮山红枣紫荆皮汤:淮山药30克,红枣10只,紫荆皮9克,加水适量,文火煎30分钟取汁饮。1剂/日,分2~3次服,连服2~3个月/疗程,按病情需要可服2~3个疗程。主治小儿再生障碍性贫血。
枸杞豆骨汤:生猪骨250克,枸杞子15克,黑豆30克,大枣20个。诸料如水炖至烂熟,调味食。隔日服1次,可长期服。主治再生障碍性贫血。
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