癌症免疫,癌症免疫疗法作用机制

一、癌症免疫治法发展历程

　　传统疗法

　　包括手术切除、化疗、放射线治疗。其具有局限性：手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；化疗受限于对体内其他正常组织的毒性；放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。传统疗法都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。

　　靶向疗法

　　20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。包括小分子靶向药物和单抗。

　　小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来扭转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。

　　单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。

　　但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。

　　免疫疗法

　　最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

　　初步的临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤中效果显著。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

　　纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对16名晚期成人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行的嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法结果显示，所有患者的整体完全缓解率为88%，远远高于补救性化疗的完全反应率。

二、癌症免疫疗法作用机制

　　免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，机体存在着抗肿瘤免疫机制。当免疫监视功能由于免疫系统自身或肿瘤细胞原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件。

　　免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞程序如下图所示:包括肿瘤细胞产生特异性抗原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞；未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（Treg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。

　　肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个步骤中对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。

　　目前在研肿瘤免疫疗法药物集中于免疫检验点单抗、T细胞受体疗法和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。

三、免疫系统对癌症没有疗效

　　癌症免疫疗法听起来有些道理，因为许多人都知道自身的免疫力是维护健康的长城，免疫力强大是健康的保障，因此，认为这一法则也适用于癌细胞。如果这样认为就大错特错了。为什么呢？原因是免疫系统的作用是保护机体不受外来异物的侵扰，这外来异物包括细菌、病毒、有害物侵入等，这对于预防癌症有一定的帮助。但对于癌症的治疗就无能为力了。癌细胞是由正常细胞变异而来，身体的免疫系统并不把正常细胞变异成的癌细胞当作外来异物，即免疫系统对待癌细胞分不清敌友。所以，免疫系统强大与否对癌细胞不起作用，这正是癌症难以对付的重要因素之一。

　　而且在你发现癌症后，此时的癌细胞已经在你的血液、淋巴中存在，并通过血液、淋巴寻找下一个定居点，或已经在其他器官定居，正准备下一次发威。此时的免疫系统并不把癌细胞作为异物清除掉，否则手术、放化疗后癌症就不会复发、扩散了。

　　面对癌症免疫疗法，如果是患者可能燃起生存的希望，从心理上对战胜癌症有一定的帮助。但如果医疗单位也热衷癌症免疫疗法，并以此兜售某些药品、保健品，这无异于图财害命。

四、癌症免疫疗法的现状

　　关于研究癌症免疫治疗的研究人员你首先需要了解的是，他们每个人都似乎有几个效果出奇好的病例。美国国家癌症研究所的Steven Rosenberg毫无疑问是这些人中的佼佼者。1984年，他治疗一位名为Linda Taylor的患有转移性黑色素瘤（一种恶性皮肤癌，十年存活率低于10%）的女性患者。Taylor是第81位接受治疗的患者，却是第一个成功的案例。她的肿瘤在短短几个月内就消失了，直至今日她依然健康地活着。会议主讲人Rosenberg在报告中提到，他的最新方案不会让患者承受很大痛苦，20%的患者经历“一个完整而持久的缓解。”这与现在许多研究中的免疫疗法类似。

　　你需要知道的第二件事是，多数情况下机体努力工作以抑制其免疫反应总是有原因的。免疫系统在其军火库中收藏了十分强大的*，以至于它可以比任何一种疾病更迅速地让人丧命。而医生所做的让机体准备好免疫治疗的行为则同化疗和放疗一样有害。（事实上，出于更复杂的原因，一些免疫疗法第一步则需要一定剂量的化疗或放疗。）正如Rosenberg所说的，“与治疗相关的死亡案例是存在的，这在这一研究领域的实践和我们的经验中都得到了确认。”

　　即使脑中铭记着这些令人清醒的警告，但癌症研究人员中不断增长的乐观情绪是没有错的。他们开始弄清何时该踩刹车使机体的免疫反应停止，何时需要踩油门使反应进入高速档，以及他们何时可以安全地做到以上两点。随着研究者对不同的治疗和剂量进行组合研究，他们可以看到反应速率上的改善，并且针对最严重的副作用获得了更好的处理方法。