中枢性早熟是怎么回事,如何诊断这个病

一、中枢性早熟的病因

　　CPP可由中枢器质性病变引起，未能发现原发性病变者称为特发性CPP （ICPP）。女孩CPP 80%～90%是特发性的；而男孩则相反，中枢性性早熟的病因一半以上是由中枢器质性病变引起，我们近十年的统计中约77.8%男孩CPP由中枢器质性病变引起。

　　由于恶性疾病治愈率的提高和生存期延长，接受过头颅放射治疗（伴或不伴化疗）后虽无中枢结构损害，但可发生CPP。引起CPP的中枢肿瘤多位于下丘脑后部、松果体、正中隆突和第三脑室底部的肿瘤。异构瘤（hannatoma）是较常见的中枢病变，此病是先天发育异常，而非真正的肿瘤，中枢性性早熟的原因是是由异（错）位的组织过度增生形成；当其中含有产生异位GnRH的神经元，或瘤体能产生转化生长因子时则可发生CPP。因其多呈静止态而极少有神经系统的继发性损害，故本征一般无须手术。蛛网膜囊肿也属先天发育异常，当其继发感染或有压迫症状时才需手术。

　　除肿瘤外，中枢性性早熟的病因可致颅内压升高的病变也可导致早熟；其早熟表现可与颅内压相联系，如脑脓肿、脑积水经治疗，颅压下降后有的患者其早熟表现会逆转。

二、中枢性性早熟的检查诊断

　　（1）病史：第二性征出现时间、是否进行性。可能接触过的外源性类固醇制剂（包括外用）。头颅外伤史或中枢感染史。以往生长状况和副性征呈现后有无生长加速。家族中的青春发育年龄（母-女的初潮年龄有相关性）以及智力（原发性甲状腺功能低下可发生早熟）。

　　（2）体检：女孩乳房发育按Tanner标准分期，中枢性性早熟的检查应注意乳晕色素，如过深则多提示有高浓度性类固醇激素在短期内接触（包括外源性以及卵巢肿瘤分泌）。外阴发育状况，如处女膜和小阴唇粘膜增厚（水肿感）伴阴唇色素增深与乳房发育（仅在发育早期状态）不相称，甚至有较多透明分泌物时应拟及外周性性早熟。有了B超检查技术后，肛指检查有无盆腔肿块已几可免除。

　　男孩测量睾丸大小、质地及双侧的对称性（仅一侧增大应注意睾丸肿瘤）以及外生殖器的Tanner分期。

　　（3）中枢性性早熟的辅助诊断：①骨龄（BA）：骨龄超过生活年龄一岁以上可视为提前。②性腺轴激素检测：基础的FSH、LH、E2和睾酮（T），男孩应加测HCG以视有无分泌HCG的肿瘤。基础值在青春早期可与青春的期值重叠，GnRH激发后的LH和FSH的峰值对CPP具重要的中枢性性早熟的诊断意义。③盆腔超声：经腹的二维超声观察子宫和卵巢形态是判断女孩性腺发育及探查卵巢肿瘤及囊肿的极有用手段。CPP时卵巢容积大于1ml，并有多个直径≥4mm的卵泡。假性早熟时卵巢不增大。④CT和MRI检查：对6岁以下CPP女孩和所有确诊CPP的男孩应作鞍区CT或MRI检查，以发现有关中枢神经的器质性病变（与性早熟有关的肿瘤多数发生在鞍区）。MRI较CT更敏感。⑤其他：男孩可留晨尿查精子，尿中见精子提示睾丸已有生精、排精功能，是CPP重要依据。

　　各种检查所得资料应综合判断，尤其对病程短、成熟度低者，所得资料有时均可呈临界状态；即使GnRH激发试验无LH升高亦不能完全排除CPP，随访是极有用的诊断手段。对拟诊CPP，但证据不充分者应3～6个月随访1次，必要时复查有关辅助诊断指标，甚至包括头颅CT或MRI，当肿瘤较小时亦会有阴性结果。

三、中枢性性早熟的症状

　　第二性征在正常青春发育年龄前出现，但与正常发育的程序相似。中枢性性早熟的症状是女孩在继乳房发育后生长加速，但男孩的身高突增在TannerⅢ～Ⅳ期才呈现。性腺增大并发育是CPP的重要特征，男孩可直接测量睾丸容积，女孩则可经B超观察到卵巢和子宫的形态和大小呈现青春发育图像。中枢性性早熟的表现为垂体-性腺轴激素水平升高至青春期水平，与性成熟度相应而与年龄不相符。以上发育过程呈持续、进行性直至达到最后性成熟，且具备生育能力是CPP的重要特征，亦是诊断的重要依据以及与非GnRH依赖性早熟的主要区别。

　　由于开始发育年龄提前使开始发育时的基础身高低于正常发育者；骨成熟加速，骨龄超越年龄，骨骺提前愈合而停止生长最终使成年身高不能达到遗传应有身高。但并非所有的中枢性性早熟患儿成年后皆为矮身材，最终身高减损与否决定于下列因素：①开始发育时的基础身高；②发育成熟度进展的速度（可反映在骨龄增长速度上）；③身高生长的速度；④成熟和生长间的平衡（身高增长/骨龄增长）。性成熟势头猛者成为矮身材的可能性较大，反之性成熟进程缓慢者其成年身高可不受损。此外，遗传的生长潜能对最终身高也有影响。

　　CPP因生长加速和初潮早现等与同龄人的差异可带来心理问题，但其性心理并不会早熟，因而几乎不会有性行为早现。

四、中枢性性早熟的详细治疗

　　对有中枢器质性病变的CPP应针对病因的治疗，中枢性性早熟的治疗如颅内肿瘤进行手术、化疗或放疗，脑积水进行引流减压等。有些患儿在原发病因消除后性征可逆转至青春前期状态。甲状腺功能减退所致CPP则用甲状腺素替代治疗，如发育期尚早者，替代治疗后性征可消退，但确诊时已在TannerⅣ期者则难以逆转而需按ICPP治疗。中枢病变无手术指征者，如异构瘤、蛛网膜囊肿则其治疗亦与ICPP相同。

　　ICPP治疗目标是最大限度地减少患儿与同龄人间的差距，并达到下列目的：①改善最终成年身高（final adult height，FAH）；②控制和减缓第二性征成熟程度和速度；③预防初潮早现；④恢复其实际生活年龄应有的心理行为。

　　已于前述，FAH受损是源于生长/成熟的负平衡。对CPP的有效治疗是应在阻抑副性征发育同时能促进生长/成熟的正平衡。中枢性性早熟治疗后的有效生长追赶应体现在治疗后身高年龄（ HA）对队的追赶和（或）BA对生活年龄（CA）的追赶。以往的治疗如甲地孕酮和环丙孕酮虽能抑制副性征和防止初潮早现，但不能改善FAH及有继发性肾上腺皮质功能受抑的副作用。自80年代初始GnRH类似物（GnRHa）被推荐应用于治疗CPP以来，目前认为是治疗1CPP的较有效药物。目前治疗中枢性性早熟多采用GnRH的缓释型制剂，主要制剂有达必佳（decapeptyl dep，triptorclin），达菲林（diphereline）和抑那通（enantone，leuprorelin）。天然的GnRH在循环中数分钟即被肽酶分解，Gn-RHa因其半衰期长，能持续作用于受体产生受体降调节，而使垂体分泌LH的细胞对GnRH去敏感而致LH分泌受抑从而使性激素水平显著下降。因此，GnRHa能产生“药物性性腺切除”作用，而在施治期间对CPP发挥治疗作用。但是，这种“切除”作用是暂时和可逆的，停药后则HPG轴功能恢复正常。

　　GnRHa因其使性类固醇分泌显著下降而能有效地阻抑CPP患儿骨龄增长，延长了患儿生长时间而改善FAH。远期随访证实FAH高于开始治疗时的预测身高，各家报道在3.5～6.5cm，而最多有达10cm者。但因掌握的影响因素不同，中枢性性早熟的治疗后亦会有少数的患儿未能达到靶目标身高。因此，为改善FAH目的应用GnRHa建议指征为：骨龄超前至少2岁，BA/HA>1，BA不超过12岁，疗程至少2年。对于骨龄已超过12岁，尤其已超过13岁者，对FAH难有改善作用，不宜应用，而对发育过程慢，势头缓者完全可不必治疗。

　　GnRHa建议剂量为每次50～80μg/kg，但也有低至30μg/kg和高达120μg/kg者，首剂剂量可偏大（尤其对已有初潮者），首剂后2周加强1次，以后每4周1次（不超过5周）。在开始时因Gn-RHa具GnRH作用而可使性类同醇激素会有一过性升高，但继之则迅速下降而使部分患儿在首剂后1～2周时发生短暂而少量的“撤退性竹阴道出血。

　　治疗中应监测HPG轴抑制指标。开始中枢性性早熟的治疗后2～3个月时复查GnRH激发试验，如LH激发峰值回复至青春前期值示为抑制满意。血E2和阴道涂片的成熟系数也是主要指标。此外应3个月测量1次身高，半年复查1次BA。以综合评价生长/成熟平衡的改善以及预测身高的改善。

　　身高增长速度一般在治疗开始后头半年内受抑不显，6个月后则下降至青春前期速度，大多数在4～5cm/年。对于中枢性性早熟的治疗中生长过度减速者（<4cm/年）可适当减少GnRH剂量（监控雌激素不升高前提下）。如减少剂量后生长仍缓慢，或是某些孩子在治疗前生长潜能就差者，可以推荐联合应用生长激素每周1.0～1.3 IU/kg。

　　长期应用GnRHa尚未见有严重不良反应报道，但中枢性性早熟的治疗需注意缓释剂所致过敏反应，个别报道有皮下注射剂制引起无菌性脓肿。停药后HPG轴约一年左右恢复青春期功能、初潮呈现（停药后0.4～2.0年），月经基本规则，卵巢功能正常。已有少数报道有正常生育，但尚无大量报道，因本药应用历史尚短，即使是首批接受治疗者亦未都进入育龄。对HPGA的远期影响及完整的生殖功能的状况需进一步观察。