小儿糖尿病肾病的病因，小儿糖尿病肾病有哪些原因

小儿糖尿病肾病病因主要病因：高血糖造成微血管病变导致肾小球硬化

小儿糖尿病肾病疾病病因

    一、病因

遗传易感性及高血糖(环境因素)被认为是糖尿病,肾病,发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致糖尿病肾病,的发生与发展。高血脂,、高血压,等其他环境因素也可致病。高血糖是较其他因素更为重要的原因。

1、遗传易感性，

近年来研究发现糖尿病肾病多有家庭聚集现象，在2-DM，有关文献报道则更多。无论是在1-DM或2-DM患者，如果并发糖尿病肾病，他的兄弟姐妹患糖尿病后糖尿病肾病的发生率明显增高。即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35%最终发展为终末期糖尿病肾病。即使严格控制血糖使其接近正常，现在已经证明可改善或预防糖尿病肾病，但亦不能完全防止糖尿病肾病的发生与发展。目前已经有线索提示糖尿病肾病具有遗传易感性。

(1)、易感模式，目前推测的易感模式有3种。

①、主要基因效应(major gene effect)，是指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而引发糖尿病肾病。

②、平均基因效应(moderate gene effects)，是指由于多种基因多态性(或突变)共同作用与血糖控制不良相互作用而发生糖尿病肾病。这几种等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。这些等位基因的作用所产生的总体效应如何，则要看它们在人群中出现的频率：若在人群的出现频率相类似，则说明它们每个所产生的作用较平均;如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其它的等位基因则产生微小基因效应。

③、多基因效应(polygenic effects)或微小基因效应(minor gene effects)，是指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。

(2)、易感基因，目前已有许多学者寻找易感基因，而且发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致的结论。多数研究均证明糖尿病肾病患者血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率要显著高于无合并的糖尿病肾病的患者，因此认为血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性(或突变)可能发挥主要基因效应。有人利用TDT(传播不平衡实验(transmission disequilibrium test，TDT))方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-DM，对一个大型的Pima印第安人家族研究发现糖尿病肾病患者AT1R基因多态性(或突变)频率显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应，但是在其他人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房钠尿肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN关系的研究也还没有得出一致的结论。由于2-DM并发糖尿病肾病患者的父母不少已离世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故也不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。

2、除了与遗传有关外，

高血糖也是非常重要的因素。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低糖尿病肾病的发生率。但是高血糖如何导致糖尿病肾病的尚未完全明确。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏中许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与糖尿病肾病的发生发展有着密切关系。DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素多少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。

(1)、肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)，研究发现糖尿病大鼠� �组织中(angiotensinⅡ，ATⅡ) 肾素血管紧张素水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。

(2)、肾脏局部生长因子：研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们均可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究显示DM大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。

(3)、内皮素(endothelin，ET)，ET具有收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现糖尿病大鼠肾组织中ET1及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗药可防治糖尿病肾病。另外，体外研究显示TGF-β1可增加肾小管细胞ET1表达。

(4)、一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO具有强烈扩张血管作用，在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种类型，结构型NOS及诱导型NOS(inducible NOS，iN-OS)。患有糖尿病大鼠早期肾组织中iN-OS表达及NO含量增加，可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iN-OS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降。有人用L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。

二、发病机制

糖尿病肾病是多种因素造成，迄今尚未完全明确，除高血糖、激素失衡、肾脏血流动力学变化等诸多因素外，肾脏微血管病变引起肾小球基膜结构改变、肾小球损害、通透性增加也是产生蛋白尿的主因。另外高危因素包括遗传缺陷、种族遗传影响，高血压及血糖控制、饮食中蛋白摄取等因素，都是影响糖尿病肾病发生与进展。本症具有以下病理变化：

1、肾小球硬化症,，分有结节样硬化和弥漫性硬化两种类型。前者为典型的 威尔逊氏症候群，约占半数患者。这种病变出现在肾小球周边部毛细血管襻，对糖尿病肾病的诊断具有特异性。后者虽更多见，但非糖尿病肾病所特有。

2、血管损害，表现为动脉硬化,。入球和出球小动脉壁均有玻璃样变异，与非糖尿病的高血压患者的血管损伤,不同。

3、肾小管-间质损害，分为肾小管萎缩、间质水肿、小管上皮细胞退行性变性,、纤维化以及细胞浸润。