肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子，英文名称：tumor necrosis factor;TNF ，主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。肿瘤坏死因子有什么药理作用?肿瘤坏死因子是怎么产生的?下面来看看!

什么是肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(TNF)是一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应自然产生的细胞因子。是由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。肿瘤坏死因子与干扰素协同作用可杀死肿瘤细胞。根据其来源和结构不同分为两种类型，即TNF-α和TNF-β。前者主要由巨噬细胞产生，LPS是诱导其产生的较强刺激剂，T细胞和NK细胞在某些刺激因子(如PMA)作用下也可分泌TNF-α;后者主要由活化T细胞产生，T细胞在抗原、丝裂原等刺激下可产生高水平的TNF-β。TNF-β原称淋巴毒素(1ymphotox-in，LT)。

肿瘤坏死因子TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌;TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热;TNF在体内外均能刺激IL-1的产生。不耐热，70℃30min失活。1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素(lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。TNF-α又称恶质素。

肿瘤坏死因子有什么临床应用

应用TNF在治疗肿瘤等方面开始临床Ⅱ期试验，也可与IL-2联人事治疗肿瘤，目前认为全身用药的疗效不及局部用药，后者如病灶内注射，局部浓度高且副作用也较轻。近年来已采用TNF基因治疗开始对黑素瘤等肿瘤进行临床验证。值得重视的TNF又与临床某些疾病的发生有关。

(1)感染性休克：目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF，IL-1活性升高，且与病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调节毒素休克。TNF抗体(抗血清或单克隆抗体)在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗TNf McAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期临床试验，抗TNF嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始Ⅰ期临床试验。

(2)恶液质：TNF-α又称恶液素(cachectin)，可诱发机体发生恶液质。

(3)TNF与病毒复制的关系：TNF还具有类似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与TNF-α和TNF-γ协同抗病毒作用。另一方面，TNF诱导HIV-Ⅰ基因在T细胞中表达。TNF和HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-κB，NF-κB结合于HIV的长末端重复序列(LTR)的增强子部位，活化HIV基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加，血清中TNF-α水平升高。

肿瘤坏死因子的影响因素有哪些

1.细胞因子的检验和测定方法主要是根据它们的生物学活性和免疫学检验，生物学检验是确定生物活性，免疫学检验是测定蛋白的重量或体积克分子浓度。这两种信息对于了解细胞因子在疾病中的作用都有重要意义。由于按生物活性所测定的细胞因子量与免疫检验所测定的蛋白总量可能不同，因此在临床观察时应注意到不同检测方法间的不可比性。

2.细胞因子的免疫学检验方法主要用ELISA或RIA，不同的试剂盒对检测标本的要求不同，标本留取按照该试剂盒说明书的要求操作。

肿瘤坏死因子有哪几种分型

肿瘤坏死因子(TNF)是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。

根据其来源和结构不同分为两种类型，即TNF-α和TNF-β。前者主要由巨噬细胞产生，LPS是诱导其产生的较强刺激剂，T细胞和NK细胞在某些刺激因子(如PMA)作用下也可分泌TNF-α;后者主要由活化T细胞产生，T细胞在抗原、丝裂原等刺激下可产生高水平的TNF-β。TNF-β原称淋巴毒素(1ymphotox-in，LT)。

人活性形式TNF-α是由3个17KD分子组成的三聚体(45KD)，成熟的小鼠TNF-α分子量为17KD。TNF-α等电点随不同种属而异。如人TNF-α的PI为5.7，鼠TNF-α的PI为3.9。人和鼠TNF-α的氨基酸序列有79%同源性。其生物学作用似无明显的种属特异性。人TNF-α和β的基因位于第6号染色体上，由4个外显子和3个内含子组成。人类LT不完全等同于鼠TNF-β，含1～2个N结合的寡糖，分子量为21～24KD，约有30%的氨基酸序列与鼠TNF-β相同，并能与TNF-β竞争靶细胞上的同一受体。TNF受体存在于几乎所有的细胞类型。TNF-可α与TNF-β竞争同一受体。

TNF-α与TNF-β的生物学活性极相似，此可能与其分子结构的相似性和受体同一性有关。但二者也有不同之处。TNF-α类似LPS的作用，在低浓度时可作为一种白细胞和内皮细胞的旁分泌和自分泌调节物。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素。低浓度TNF-α的生物学活性主要表现为抗感染，引起炎症反应和抗肿瘤。

肿瘤坏死因子的生物学活性

(1)杀伤或抑制肿瘤细胞：TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞(cytolytic action)，或抑制增殖作用(cytostatic action)。肿瘤细胞株对TNF-α敏感性有很大的差异，TNF-α对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。用放线菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处理肿瘤细胞(如小鼠成纤维细胞株L929)可明显增强TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。体内肿瘤对TNF-α的反应也有很大的差异，与其体外细胞株对TNF-α的敏感性并不平行。同一细胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。此外，靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞抵抗外源性TNF的细胞毒作用，因此，通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。巨噬细胞膜结合型TNF可能参与对靶细胞的杀伤作用。

(2)提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。TNF预先与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ类抗原、ICAM-1的表达，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部炎症反应，TNF-α的这种诱导作用要比TNF-β为强。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，并调节NHCⅡ类抗原的表达。

(3)抗感染：如抑制疟原虫生长，抑制病毒复制(如腺病毒Ⅱ型、疱疹病毒Ⅱ型)，抑制病毒蛋白合成、病毒颗粒的产生和感染性，并可杀伤病毒感染细胞。TNF抗病毒机理不十分清楚。

(4)TNF是一种内源性热原质，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。

(5)促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，如促进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化，机理不清楚。TGF-β可抑制TNF-α多种生物学活性，但不抑制TNF-α对髓样白血病细胞分化的诱导作用，甚至还有协同效应。

(6)促进细胞增殖和分化：TNF促进T细胞NHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用，并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用，促进EGF受体表达。TNF也可促进c-myc和c-fos等与细胞增殖密切相关原癌基因的表达，引起细胞周期由Go期向G1期转变。最近报道INF-β(LT)是EB病毒转化淋巴母细胞的自分泌生长因子，抗LT抗体、sTNf R以及TNF-α能抑制EB病毒转化淋巴细胞的增殖。

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