异源内分泌综合征 的病因,异源内分泌综合征的治疗,异源内分泌综合征的诊断

伴瘤内分泌综合征是指肿瘤产生激素或激素样多肽所引起的内分泌功能紊乱,其发生机制涉及交叉免疫反应，致癌基因选择性表达等.引起内分泌症状的某些肿瘤所分泌的某些活性物质，确具激素样作用但无天然激素可与之对应(如NSILA)，故此类综合征可广义上称之为"异源内分泌综合征(ectopic endocrine syndrome)"较切合实际。伴瘤内分泌综合征可作为恶性肿瘤首发的症状和体征,成为早期诊断的线索，一些异位激素可用作临床肿瘤标志物,用于评价疗效，监视肿瘤复发或进展，随着分子生物学技术的不

一、异源内分泌综合征的病因

　　病因不明。多见于APUD瘤，如燕麦细胞支气管肺癌（约占半数）。不同部位的类癌，还有胰岛癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞、黑色素瘤等。非APUD瘤，如肺腺癌，鳞状细胞癌。肝癌也可引起。

　　本综合征的发病机理尚未完全阐明，现有下述假说。

　　1、抑制基因的脱落与易位正常细胞的DNA密码受抑制基因的调节，仅有关的DNA受正常激活而转录形成mRNA，并表达正常基因产物。但当形成恶性细胞时抑制基因在突变时脱落或易位，因而正常时受抑制的DNA密码即可脱抑制而表达相应产物（包括激素）。

　　2、APUD细胞学说可分泌异源多肽激素的肿瘤都是起源于外胚层神经嵴干细胞，这类细胞具有摄取胺或其前体并能脱羧（amineand/oramineprecursoruptakeanddecarboxylation）的生化特性，故称APUD细胞。它们本身即具有可表达各种肽类激素和生物活性胺类物质的基因，但正常时量极微小，相应的基因处于抑制状态。这类非内分泌细胞正常时可分泌微量激素，可视作为低等生物自分泌或旁分泌信息传递系统的残余。随着生物进化，内分泌腺已分化形成了独特组织，并且有相应的调节系统。非内分泌细胞也随着分化而失去激素分泌功能，有关基因处于抑制状态，一旦形成癌细胞则可回复原始的自分泌特性，大量产生相应肽类或胺类活性物质。

二、异源内分泌综合征的治疗

　　SIADH除病因治疗外，应积极对症处理。对于轻度SIADH，应限制摄水量，每日应800~1000mL，使水处于负平衡，以减少体液过多和尿失钾。经限水及全身化疗后，多数患者可缓解[3]。如果化疗需要水化或化疗导致更严重的低钠，应先更换药物。当有严重水中毒（有抽搐、昏迷等症状）时，使用速尿等药物，同时静脉给予30g/L氯化钠溶液，以便迅速纠正血钠浓度和血浆渗透压，但必须防止诱发肺水肿。

　　第一型异位ACTH综合征治疗困难，预后差，确诊时往往已不能手术，仅可用联合化疗。患者易伴发感染，在化疗前尽早使用酮康唑等抑制过量皮质醇产生，以预防致命的感染。第二型多由类癌引起，恶性程度低，但也可发生纵隔和肺门淋巴结转移，在明确诊断后宜尽早手术根治，术中应仔细清扫淋巴结，否则Cushing综合征可能持续存在。异位ACTH综合征还易伴凝血因子如Ⅷ因子、血友病因子增加和纤溶蛋白减少，从而导致高凝状态，Noorlander等报道一伴有异位ACTH综合征的肺鳞癌患者死于肺动脉栓塞，应引起重视。对症治疗还包括控制糖尿病、补钾等。

　　伴瘤高钙血症一般血钙在3.5mmol/L以上，往往易发展至高钙危象，过高的血钙对患者远较肿瘤本身更具危险性，需积极抢救。治疗的关键是大量补充生理盐水4~6L/d，必要时速尿40~60mg，静脉注射，促进尿钙排泄。还可肌肉注射降钙素50~200U/次，静脉滴注二膦酸盐60mg/d、糖皮质激素（氢化可的松150~300mg/d）等抑制骨吸收。一些化疗药物（如硝酸镓、光辉霉素等）也有降钙作用，Cvitkovic等用硝酸镓和二膦酸盐治疗伴瘤高钙血症的经验表明，硝酸镓降血钙效果优于二膦酸盐。以上方法均无效时，可用无钙透析液行血液透析或腹膜透析。

三、异源内分泌综合征的诊断

　　1.肿瘤患者出现激素分泌亢进综合征，或出现血浆和/或尿液中激素测定值增高，其水平与肿瘤血供程度成正比。从肿瘤的供给动脉或静脉取血测定，静脉血中激素浓度显著增高。

　　2.上述异常分泌的激素分泌不受体内因素的调节，也不能用超生理量的外源激素使之抑制（不可抑制性）。

　　3.可排除正常对应内分泌腺的机能亢进。

　　4.抗癌治疗（肿瘤经手术切除、放疗或化疗）后，有关的内分泌症群、激素测定值下降，肿瘤复发或转移，有关症群与生化异常可复发。

　　5.肿瘤组织含有被证实激素或含有与之相应的mRNA并可表达。

　　鉴别

　　异源内分泌综合征常见于老年患者，内分泌症群可出现在肿瘤早期，甚至在肿瘤症状之前，故可视作为某些肿瘤的早期症群，其肽类激素或激素样物质可作为血清学标志；内分泌症群亦可出现在肿瘤晚期，在诊断或鉴别诊断时需予重视。

　　区别各种原发性的肾上腺素危象、高钙血症、低血糖症、肢端肥大症、抗利尿激素分泌不当引起的水中毒症等等。

四、异源内分泌综合征的症状及检查

异源内分泌综合征的症状

　　临床表现主要包括腹胀、恶心、呕吐、烦渴、食欲减退、肌软弱无力、肌张力减退、肌阵挛等。严重者可发生嗜睡、精神错乱、甚至昏迷。眩晕、无力、心慌、震颤、出汗、饥饿、不安、精神错乱、幻觉、头痛、视力模糊、运动无力、共济失调、麻痹、严重时可出现惊厥、甚至昏迷、肢端肥大症等还有性早熟表现，在成年男性可引起男子乳腺发育，在成年女性一般症状不明显，有时可致不规则子宫出血。

　　少数肺癌、肾癌可产生催乳素，在女性引起溢乳和闭经，在男性导致性功能低下及乳房发育。

　　肺癌、肝癌、肾上腺皮质癌、性腺肿瘤等可产生肾素，临床上表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增多。

　　此外，肿瘤还可异位分泌多种激素如促红细胞生成素、降钙素、内皮素等引起相应的综合征。

　　异源内分泌综合征的检查

　　下列检查对于总的伴内分泌综合征肿瘤的诊断有帮助：

　　1.血中嗜铬粒蛋白A测定：此种蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统肿瘤存在，可作进一步检查；

　　2.放射性核素标记的奥曲肽闪烁显像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物作闪烁显像术有助于肿瘤的定位。

　　3.血浆和/或尿液中激素测定值增高，其水平与肿瘤血供程度成正比。从肿瘤的供给动脉或静脉取血测定，静脉血中激素浓度显著增高。