间变性大细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL) 亦称 ki-1 淋巴瘤，细胞形态待殊，类似 R-S 细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞呈 CD30 + ，亦即 Ki-1(+), 常有 t (2 ； 5) 染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为 T 细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞淋巴瘤。

分子机制对ALCL确切的病理机制尚知之不多。研究发现，约有30-80%患者存在2号染色体间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因易位，产生有致癌性的异常ALK融合蛋白。

ALK阳性ALCL中最常见的核型异常是t（2;5）（p23;q35）易位，即ALK基因与5号染色体的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因融合而表达NPM-ALK融合蛋白，由于野生型NPM部分含有核定位位点，NPM-ALK融合蛋白可以进入核内，该核型异常约占到ALK阳性ALCL的75%。最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1;2）（q25;p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2;3）（p23;q21）产生的TFG-ALKs基因，TFG-ALKL基因和TFG-ALKxL基因，inv（2）（p23;q35）所形成的ATIC-ALK基因，t（2;17）（p23;q23）形成的CLTCL-ALK基因及t（X;2）（q11;p23）形成的MSN-ALK基因。

8ALK基因特征受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase，ALK）最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质包含了ALK的3"端胞内结构域，以及核磷蛋白（Nucleophosmin，NPM）的5"端的结构域。随后的研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑和神经索，尤其是新生儿的脑中。

ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的alk可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK，该蛋白为一种受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK），是RTK胰岛素超家族的成员。完整的ALK具有典型的RTK三部分结构，即胞外区、亲脂性穿膜区和胞浆内酪氨酸激酶。据文献报道，ALK蛋白除在极少部分弥漫性大B细胞淋巴瘤中表达外，可在60%～85%的原发性系统性ALCL中表达，是原发性系统性ALCL相对特异的免疫表型特征。

ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体易位。ALK易位的基因组断裂点多发生在16及17号外显子中间的内含子，而17-26号外显子编码ALK胞内结构域，每个易位产生一种不同的融合蛋白质，由配偶体的5"端和ALK酪氨酸激酶结构域3"端融合得到。大多数情况下，5"端的配偶体具有可以形成同源或异源二聚体的结构域，使得ALK激酶结构域交互磷酸化，相互作用增强并且使多种下游蛋白质磷酸化。失去调控的ALK活性增高，使其功能近似原癌蛋白质，这些融合蛋白质定位在不同的亚细胞区域上，因此可能导致不同的细胞功能改变。

大约70-80%的ALK阳性的ALCL表达NPM-ALK，它是由染色体t（2;5）（p23;q35）易位引起的，npm的5"端与alk的3"端融合，导致NPM的氨基端与ALK梭基端的酪氨酸激酶功能区融合。位于5号染色体的npm编码一种调节细胞周期的NPM，该蛋白的分子量为38kd，与前核糖体颗粒运输及核糖体生物发生，调节细胞分裂、DNA修复、转录和基因组稳定性相关。NPM包含核定位信号以及二聚体结构域，可以产生大的同源二聚体及异源二聚体。NPM对NPM-ALK融合蛋白发挥转化功能非常重要，缺乏NPM二聚体结构域的突变体小能转化细胞，提示二聚化作用是信号传递的关键因素。转基因模型小鼠的研究结果显示NPM-ALK可导致恶性的淋巴瘤。

正常情况下ALK只在神经系统中表达。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性;其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。ALK蛋白是ALCL重要的分子标志物，在ALCL的诊断中具有很高的价值。

9NPM蛋白特征也称B23，最早在70年代末及80年代初被鉴定。NPM是由5号染色体所编码，分子量为38kD的核仁蛋白，NPM分子可通过其N端的一个寡聚区模板及C端（梭基端）的2个核定位信号与核蛋白结合，参与了细胞质/核运输及细胞内核糖体前颗粒的装配核运输。NPM不停地穿梭于核仁与胞浆之间，因而可作为一种载体将新合成的蛋白质运转至核仁。NPM带有寡聚功能的结构域，正常情况下会发生自身的寡聚，也可以与NPM-ALK形成异聚体，会导致NPM-ALK蛋白在核内的聚集。

10NPM-ALK基因特征NPM-ALK：t（2;5）（p23;q35）染色体重排导致了一种80KD的融合蛋白的表达，它包括了NPM的前117aa融合到了ALK的C末端1058-1620残基。ALK基因组序列的断点是在1935bp内含子处，该内含子位于编码ALK跨膜区和近膜区域的外显子之间。NPM基因序列的断点位于NPM的内含子4处。几乎所有包括了ALK的融合蛋白中均包含了相同的构成ALK细胞质部分的563aa，仅MSN-ALK由于断点位于ALK基因的近膜区外显子处而ALK部分要较其他稍短，但是结构也非常相似。

ALK分子胞浆内的尾端携带有酪氨酸激酶分解区，t（2;5）使编码NPM的N端结构域的基因部分与编码全部ALK蛋白胞浆部分的基因位置靠近，结果使ALK基因受到NPM启动子的调控，从而诱导NPM-ALK融合基因完全的、普遍的转录，产生名为NPM-ALK或P80的80kd的融合蛋白，NPM-ALK在ALCL中是最常见的一种ALK融合蛋白，也是目前研究最多、淋巴瘤的预后最好。