嗜铬细胞瘤分泌的激素

嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，主要分泌儿茶酚胺，根据肿瘤是来自交感神经或副交感神经将副神经节瘤分为副交感神经副神经节瘤(包括化学感受器瘤、颈动脉体瘤等)及交感神经副神经节瘤(包括腹膜后、盆腔及纵隔后的副神经节瘤)。嗜铬细胞瘤是如何引起的？嗜铬细胞瘤分泌的激素？一起看下。

嗜铬细胞瘤是如何引起的

(一)发病原因

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外，腹主动脉旁(占10%～15%)，少数位于肾门，肝门，膀胱，直肠后等特殊部位，多良性，恶性者占10%，与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关，有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变，MEN2A表现为RET10号外显子的突变，此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位，酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关，从而导致易感人群发病，von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤，基因损害存在于3p25～26的VHL基因(又称肿瘤抑制基因)，突变多种多样，3个外显子(1，2，3号外显子)均可发生突变，可表现为无义突变，错义突变，移码突变或缺失突变等，嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时，细胞生长失去控制而形成肿瘤，VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况，而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关，在多发性神经纤维瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变，此基因也是一个肿瘤抑制基因，其失去表达后，可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。

(二)发病机制

1.病理学

嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类，散发型嗜铬细胞瘤常为单个，80%～85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧，少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织，家族型嗜铬细胞瘤常为多发性，也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见，在儿童患者中，肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高，肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm，多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶 尔可超过1000g，肿瘤多为圆形或椭圆形，极少数为哑铃型;瘤体切面为灰色或棕褐色，或杂色相间，常有出血，坏死，囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的，多角形的嗜铬细胞组成，在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒，恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大，在形态学上二者无明显差异，恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成，但单凭显微镜所见很难鉴别，主要是观察其有无局部浸润和远处转移，转移的主要部位常为肝脏，骨骼，淋巴结和肺部，家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结，多中心性病变，其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。

肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间，肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前，左右腰椎旁间隙，肠系膜下动脉开口处，主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器)，还可见于颈动脉体，颈静脉窦，肾上极，肾门，肝门，肝及下腔静脉之间，腹腔神经丛，近胰头处，髂窝或近髂窝血管处，卵巢内，膀胱内，直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏;马尾及其他部位的肿瘤罕见，约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的，肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移，肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发，多病灶特点，要注意仔细查找，以防遗漏。

和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成，分泌和浸润能力)的评价。

在激素合成和分泌能力方面，用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，乙酰胆碱，脑啡肽，CGRP，CRH，VIP，PACAP，ANP，AM，SS，神经肽Y，P物质，甘丙素等，一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。

在遗传方面，散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明显的基因缺陷，最近的研究显示，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变，在组织病理形态学方面，单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据是有限的，必须用免疫组织化学来协助鉴别，肿瘤细胞呈铬粒素，Leu7，S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性，有时在细胞的生长，浸润行为模棱两可，确诊有困难时，� ��借助流式细胞仪诊断，如仍困难，则需依赖于临床的长期追踪观察。

本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。

肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多，按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如>1∶10认为可能有髓质增生，肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生，有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加，另外，21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外，同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生，肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血，尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但B超，CT及MRI不能发现肾上腺肿块，131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取MIBG的量增多，确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生，手术治疗后血压可恢复正常。

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为，例如，单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大，肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低(0.81%)，恶性时高(3.30%);在肾上腺外，这种差别更明显(0.44%vs5.1%)，故当MIB阳性细胞率>2%时，要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。

2.生化改变

(1)儿茶酚胺的合成，储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同，但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致，嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同，由于肾上腺素(E)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在，故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外，其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(NE)，此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助，可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变，肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高，而且嗜铬细胞瘤不像正常的，肾上腺髓质一样受神经支配，儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化，直接加压，化学和药物刺激，血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放，但其机制并不十分清楚。

(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)，大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势，偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主� ��症群如心动过速和高代谢状态，然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类，因其临床表现不典型，分泌，排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难，肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(E)的机制未明，苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)是催化NE转换为E的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达PNMT量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较，PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达，并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达，这提示，控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富。

家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺，但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变，一般不引起临床症状，其机制尚不清楚，此时诊断往往非常困难。

肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲，肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素，在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示恶性的可能性较大。

(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关，小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多，故尿中VMA与CA的比例低;反之大的嗜铬细胞瘤，肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排出少，尿中VMA与儿茶酚胺的比例高，因为小肿瘤排出率高，因此分泌未代谢的儿茶酚胺，具有生物学活性并可产生临床表现，这类肿瘤往往在很小时即可诊断，相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物，分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前，肿瘤就已经较大，了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源，物质组成及代谢产物有明确的认识，其CA的合成代谢途径。

CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的，其相关的肾上腺素能受体分为α，β及DA受体(DAC)，各自又分为α1α2，β1β2及DAC1 DAC2受体，各种受体受刺激时的生理反应。

(4)肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽类物质，并且这些肽类在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，生长激素释放激素(GHRH)，降钙素基因相关肽(CGRP)，甲状旁腺素相关肽(PTHrP)，心钠素(ANP)，舒血管肠肽(VIP)，神经肽Y物质(NPY)，生长抑素，红细胞生成素及肾上腺髓质素(AM)，α-MSH等，这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明，似乎不是由于神经刺激所致，可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关，这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚，但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征，如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症，红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。

3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病

(1)多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer综合征)中，嗜铬细胞瘤不常见，多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%～50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性，双侧性的，肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变，多发性内分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型，多发性黏膜神经瘤)，甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%。

(2)von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)：von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤，中枢神经血管网状细胞瘤，肾癌，肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成，嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同，在某些家族中可高达90%，且其发生往往较早。

本综合征的病因和发病机制已基本查清，染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤(良性)，囊肿(肝，肾，胰腺等)和囊腺瘤的形成，约70%的病人可伴有肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤的外显率差别很大，但近年来有较多报道指出，本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一，在临床上，遇到家族性视网膜，脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能，但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL，对无家族史者，必须在具备两个或两个以上的视网膜和(或)脑组织血管网状细胞瘤时，或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时，才可作出VHL的临床诊断，确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在，凡家族成员都必须作DNA或3P 25区缺失的筛查试验，阳性携带者必须接受严密的追踪观察。

TSG基因(又称VHL基因)含3个外显子，编码两种mRNA，约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变(累及所有细胞)，27%有无义突变或移码(frameshift)突变，VHL家族成员中阳性检出率约80%，家族中患嗜铬细胞瘤者(VHL2型)约占7%～20%，多数VHL 2型家族中的VHL，基因为无义突变，而VHL 1型家族(不患嗜铬细胞瘤)的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致)，VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时，还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。

肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞，经分化演变而� ��为交感神经节细胞及嗜铬细胞，这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤，神经节瘤及PHEO，其分化及演变过程。

(3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一，1%～50%，在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤，另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。

Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃复安)试验作为可疑患者的激发试验，用于鉴别肾上腺肿块的性质，7例嗜铬细胞瘤病人中，3例阳性，3例阴性，1例假阴性，其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似，而特异性均为100%，阴性结果并非试验不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致，曾认为甲氧氯普胺(胃复安)可促进AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃复安)1次静脉注射，未发现血浆AVP有任何变化，Hsu等发现，嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性反应，除血压升高外，同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰CA分泌的药物。

嗜铬细胞瘤分泌的激素

嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质，交感神经节或其它部位的嗜铬组织，肿瘤释放大量的儿茶酚胺，引起阵发性或持续性高血压和代射紊乱症候群。源于肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤约占90%。

嗜铬细胞瘤可发生于任何年龄，20～40岁多见，男女无明显差别，有的有家族史。多数病例发生于肾上腺髓质，单侧，单发。约有10%为双侧，10%为多发性，10%为肾上腺髓质之外。绝大多数位于腹腔之内，除肾上腺髓质之外，多见于腹膜后脊柱两侧，特别是腹主动脉分叉处的巨型付神经节。其它如膀胱、子宫、心肌、卢内等任何有交感神经节的器官均有发生之可能。

高血压为本症最重要的临床症状，多数为阵发性发作，可因剧烈运动、体位改变、情绪波动、挤压或按摩腹部、灌肠、排尿等诱发。血压突然升高，收缩压可达40.0Kpa(300mmHg)，舒张压可达24Kpa(180mmHg)，同时伴有头痛、心悸、恶心、呕吐、出汗、面色苍白、焦虑、恐惧感 、视力模糊、心动过速、心律失常、心前区紧迫感，甚至诱发左心衰竭和脑卒中。

嗜铬细胞瘤发作后皮肤潮红，全身发热，流涎，瞳孔小，尿量增多。一般发作历时 数秒、数分、1～2小时或半日～1日。早期发作次数较少，间隔时间较长，以后逐渐加频，甚至1日十余次。还有相当部分的病例表现为持续性高血压，也可有阵发性加剧。久病患者可有心肌肥厚、心律失常、心脏扩大、心衰等。代射紊乱症候群，基础代谢率升高、低热、多汗，血糖升高，糖耐量降低，可发生糖尿，四肢乏力，体重下降，久病者多表现为消瘦体型。

嗜铬细胞瘤可以避免吗

由于嗜铬细胞瘤病人的临床表现多种多样而使诊断有一定困难，但是在下述情况时应首先考虑嗜铬细胞瘤的可能性：

1、阵发性或持续性高血压病人，伴有头痛，心悸，多汗，面色苍白，胸，腹部疼痛，紧张，焦虑，濒死感等症状及高代谢状态;

2、患急进性或恶性高血压的儿童，青少年;

3、原因不明的休克;高，低血压反复交替发作;阵发性心律失常;体位改变或排大，小便时诱使血压明显增高;

4、在手术，麻醉，妊娠，分娩过程中出现血压骤升或休克，甚至心跳骤停者;按摩或挤压双侧肾区或腹部而诱发高血压症群者;

5、服用常规降压药物治疗，血压下降不满意，或仅用b-肾上腺素能受体阻滞剂。

散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚，所以无明确的相关预防，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关，可做相关遗传学方面的检查。

1.在对高血压患者的诊断治疗中要高度警惕该病的可能性，应掌握其临床特点才可做到早期诊断，尽量减少漏诊和误诊。

2.一旦确诊该病首选手术治疗根治。

3.在对该病的治疗中注意保持血压的相对稳定，以免发生意外。

嗜铬细胞瘤诊断标准

嗜铬细胞瘤的诊断：

有下列情况者应高度怀疑嗜铬细胞瘤：①持续性或阵发性高血压而无肾脏疫青年患者。②高血压患者，血压波动大，发作时有肾上腺素分泌过多或交感神经过度兴奋表现者，如伴有剧烈头痛、心动过速、面色苍白、出汗、四肢厥冷等。③病程短的恶性高血压伴有糖代谢紊乱，而类似糖尿病者。④基础代谢率高而非甲亢的高血压者。⑤不明原因出现心律不齐、心衰、休克和阵发性腹痛的高血压者。⑥有嗜铬细胞瘤家族史的高血压者。对以上患者，应进一步检查以明确诊断。

(一)首要检查

1.血、 尿CA及其代谢物的测定

(1)血浆CA的测定：由于血CA即可以由肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞产生，也可在应激状态下由交感神经末梢释放，因而许多生理或病理性因素均可使CA水平升高，限制了它在嗜铬细胞瘤诊断上的应用。血浆CA水平通常无价值，除非血标本采集在发作期或用药以后，如升血糖素可以激发CA释放，或可乐定可降低正常人CA水平。

(2)尿CA的测定：尿的CA比血的CA更准确的反映了体内CA的合成情况。2%~5%的CA以原形从尿中排出。留尿时尽可能的去除各种对测定有影响的因素。尽管绝大多数患者持续分泌过量的CA，但在发作时留尿更可以提高诊断率。

(3) CA代谢物的测定：肾上腺素和去甲肾上腺素的主要代谢产物是间甲肾上腺素、香草扁桃酸(VMA)和高香草酸。正常人尿中这些代谢产物排泄甚少，24小时尿正常值如下：游离肾上腺素和去甲肾上腺素<100μg(<582nmol)，总间甲肾上腺素<1.3mg(<7.1μmol)，香草扁桃酸(VMA)<10mg(<50μmol)，高香草酸(HVA)<15mg(<82.4μmol)。因间甲肾上腺素主要在肾上腺进行代谢，其升高可提示是肿瘤内部CA代谢而来。目前，认为间甲肾上腺素的测定对嗜铬细胞瘤的诊断有很高的灵敏性和特异性。

2.髓质激素及代谢产物的测定

(1)24小时尿3一甲氧基一4羟基苦杏仁酸(3一methoxy一4-hy-droxy-mandelic acid，VMA)的测定：VMA由尿中排出，为肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢产物。VMA的测定受很多因素的影响，故常有假阳性或假阴性。正常值：15～35/μmol/24h(3～7mg/24h)，嗜铬细胞瘤患者尿VMA升高，发作期尤然。

(2)24小时尿儿茶酚胺的测定：多采用荧光法，其正常值为小于676μmoL/24h尿。尿肾上腺素和去甲肾上腺素的测定最为敏感，肾上腺素<273nmaol/24h(50mg/24h)，去甲肾上腺素小于885μmol/24h(150mg/24h)。测定前1周，停用肾上腺素能兴奋剂或拮抗剂，如L多巴及甲基多巴，不宜食用含有荧光反应的物质。嗜铬细胞瘤患者，24小时尿儿茶酚胺升高，数倍或数十倍，高于2倍正常值者有诊断价值。

(3)血浆儿茶酚胺测定：测定前停用前述影响测定结果的药物和含有荧光反应的物质。正常值l00～500pg/mL。在高血压发作时，作此检查有较大诊断价值。

2.药理试验

(1)激发试验：因组胺可有意外，小应采用。胰高血糖素(0.5~1mg，2分钟内快速静脉给予)会激发正常血压嗜铬细胞瘤患者血压上升>35/25mmHg。

(2)酚妥拉明试验：假如嗜铬细胞瘤患者有高血压，酚妥拉明5mg静脉给予2分钟内可使血压下降>35/25mmHg。假阳性见于尿毒症、卒中、恶性高血压和服用某些药物(利尿剂)，包括噻嗪类;由于阻滞CA再吸取，亦可致高_血压危象。

改良酚妥拉明试验：酚妥拉明注射前30分钟开始静脉滴注10%葡萄糖液(2ml/min)。注射前采血标本2份测定血糖和胰岛素，注射酚妥拉明后，每隔30秒测血压，共3分钟，重新抽取血标本。如血压下降≥35/25m mHg，血糖降低>71mmol/L(18mg/dl)或胰岛素升高>13μU/ml(>90pmol/L)，则有嗜铬细胞瘤存在。

(3)可乐定试验：试验前终止所有作用于交感神经系统的药物48小时，给予患者可乐定0.3mg，在用药前和用药后12小时测定血尿CA进行比较。正常反应是血浆去甲肾上腺素值降至正常[<400pg/ml(<2364pmol/L)]，至少降低基础值的50%。嗜铬细胞瘤患者维持高值。

(二)定位诊断

在明确诊断后，还必须作出定位诊断，以决定治疗和采取的手术途径。

(1)静脉尿路造影：配合肾上腺区域断层摄片.可对肾上腺或肾上极肿瘤的鉴别提供依据。静脉尿路造影时，可见到肾上极上方的肿块阴影，有时可见肾脏向下推移。

(2)腹膜后充气造影：可显示肾上腺及使肾周围肿瘤显影，若能配合断层摄片则显示更清楚。若肿瘤小或在其他部位，则不能显示，该检查有一定的危险性，临床上已被其他检查代替，现已很少采用。

(3)cT及MRI：可发现肾上腺肿块影，可鉴别肾上腺囊肿或髓性脂肪瘤，也可发现肿瘤出血坏死，同时还可明确肿瘤与周围脏器的关系.对施行手术治疗有较多的帮助。

(4)B型超声检查：该检查对肾上腺嗜铬细胞的诊断，阳性率达80%以上。B型超声检查简便易行，且为无创性，可作为常规检查。

(5)131I-间碘苄胍扫描：该检查即可定位，是嗜铬细胞诊断方法中最有效的方法，131I-间碘苄胍(I-metaiodobengyl guanidine，I—MIBG)是一种标有放射碘的肾上腺素能神经阻滞剂，MIBG是由溴苄胺的苄基和胍基组成的化合物，其结构类似去甲肾上腺素，易被嗜铬细胞瘤摄取，对嗜铬细胞瘤有特异性，故能鉴别肾上腺或其他部位的肿瘤是否为嗜铬细胞瘤，能检查出直径0.4cm大小的肿瘤。目前131I-MIBG尚可应用于恶性嗜铬细胞瘤的治疗。

(6)血管造影和腔静脉分段取血测定儿茶酚胺：此类检查对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查不能定位的肿瘤仍有较高的诊断价值。但检查有一定的创伤性和危险性，临床应用不多。

(三)检查注意事项

1.在测定血、尿CA水平时，为了减少假阳性，应在空腹、静息、充分休息状态下进行。尿液在收集、存放过程中必须酸化及冷冻;同时测定尿肌酐以确定留尿的准确性。

2.作激发试验时必须备有苄胺唑啉，以防可能发生的高血压危象。

3.在诊断时应注意有3个100%的可能：10%为异位嗜铬细胞瘤;10%为恶性嗜铬细胞瘤;10%为双侧嗜铬细胞瘤。

鉴别诊断：

1.原发性高血压 有些原发性高血压患者交感神经兴奋性高，表现为心悸、多汗、焦虑、心排血量增加。但患者的尿CA是正常的。尤其是在焦虑发作时测定尿CA可以有助于鉴别嗜铬细胞瘤。

2.甲状腺功能亢进症 呈现高代谢症状，伴有高血压。但舒张压正常，且CA不会升高。

3.围绝经期综合征 在绝经期前后的妇女会出现多种雌激素 缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过检测性激素和CA可有助于鉴别。

4.颅内疾病 在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常还会有其他神经系统损害的临床表现。

5.糖尿病 有的糖尿病患者伴有高血压、自主神经功能病变时，可出现直立性低血压而使血压波动较大，也有不少嗜铬细胞瘤患者有糖代谢异常或糖尿病，故需进行鉴别。测定CA或代谢产物及做必要的定位诊断则可鉴别。

嗜铬细胞瘤怎么办

嗜铬细胞瘤的治疗：

一、一般处理

①发作期间安静休息，注意去除诱发因素，如情绪波动、体位改变、创伤、大便等。

②避免对腹部包块或可疑部位过度按压，以免引起血压升高。

③纠正低血容量。控制高血压和改善心功能后，及时应用等渗生理盐水补充血容量。鼓励患者增加盐的摄入。

二、药物治疗

1.肾上腺素能受体阻滞剂

可使收缩的血管扩张，从而控制高血压。

(1)α-受体阻滞剂：一般用长效制剂酚苄明(dibenzyline)，以防止切除肿瘤后血管扩张所致低血压以及术中挤压瘤体所致血压骤升。故是重要的术前处理。以小剂量开始，每日0. 25～1mg/kg，分两次服。或幼儿以5mg/次，年长儿10mg/次，12小时一次。因本药有药效蓄积作用，故应观察7～10天才递增一次剂量。副作用包括体位性低血压、结膜充血和鼻塞等;短效制剂酚妥拉明静滴，可用于高血压危象和术中高血压的控制;另外，还可用选择性α1-受体阻滞剂以减少副作用，如哌唑嗪，剂量是0. 5～1mg，按前法增至1～2mg，每日3次。本品仅能控制血压，不能防止术中危象发作。

(2)β-受体阻滞剂：在有明显心动过速或心率不齐时，可在α-受体阻滞剂起效后合用。如单用，可因β-受体作用被阻断后，α-受体作用进一步增强而致血压进一步升高。常用心得安口服，每次用0. 05～0. 1mg/kg，最大不超过10mg，每6～8小时一次。紧急时可静脉缓慢推注。

2.儿茶酚胺合成阻滞剂

α-甲基对位酪氨酸(alphamethylparatyrosine)通过竞争性抑制酪氨酸羟化酶，减少或阻断儿茶酚胺的合成。可用于α-受体阻滞剂不能满意控制病情或不能行手术切除的病人。

3.钙离子通道阻滞剂

尚在探索中，可用于偶尔发作高血压者，可与α-受体阻滞剂合用。

4.血管紧张素转化酶抑制剂

部分病人对巯甲丙脯酸有效，可单用或与c受体阻滞剂合用。手术还需要内、外、麻醉各科密切配合，方能成功。

二、手术治疗

诊断明确，定位清楚的嗜铬细胞瘤，首选手术治疗，一经确诊，应争取尽早手术。手术前给予α受体阻滞药治疗7～l0d，以抑制过度受刺激的交感神经系统，恢复有效血容量，提高患者的手术耐受力。

(1)手术中的处理

有经验的外科医师和有经验的麻醉师对手术的成功很关键。

①术式选择。主要有腹腔镜下肿瘤切除术和经腹肿瘤切除术。目前首选腹腔镜手术。如肿瘤位于肾上腺，切除整个肾上腺。如为恶性肿瘤，尽可能多地将肿瘤切除。

②麻醉注意事项。麻醉前禁用阿托品、吗啡以及某些肌松药。

③手术注意事项。在手术当天给予最后一次α受体阻滞药和β受体阻滞药口服。手术中应持续监测血压、心率。术中如出现高血压发作，可静脉注射5～15mg酚妥拉明或持续静滴酚妥拉明或硝普钠。硝普钠起始剂量为0.3～0.5μg/(kg·min)，逐渐增加剂量以达到血压良好控制。

处方

酚妥拉明5mg iv st

用药说明

密切观察血压变化，当血压降至160/100mmHg时停止推注，继之以10～50mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静滴。应注意补充血容量，若有心律失常者，可使用β受体阻滞药。

(2)手术后处理

术后应加强血压监测，适量补充血容量，必要时可用升压药或降压药保持血压平稳，防止肾上腺功能不全或肾上腺危象的发生，适量补充肾上腺皮质激素。

三、治疗注意事项

1.嗜铬细胞瘤危象的处理 嗜铬细胞瘤患者出现高血压危象时需立即静脉注射酚妥拉明，首剂晕先用1mg，以避免患者对酚妥拉明异常敏感而致低血压休克，然后每隔5分钟静脉注射2～5mg，直至满意控制血压后，再静脉滴注酚妥拉明以维持血压稳定;也可在注射首剂量酚妥拉明后就持续静脉滴注以控制血压。此外，硝普钠也可作为嗜铬细胞瘤高血压危象发作时的降压药物。如有严重心动过速，在用酚妥拉明的同时可每隔5分钟静脉注射1～2mg普萘洛尔并严密观察变化。高血压危象控制后应改为口服α受体阻滞剂直至术前。

2.恶性嗜铬细胞瘤的处理 应该用α和β受体阻滞剂和甲基酪氨酸治疗。甲基酪氨酸可抑制酪氨酸羟化酶，因此VMA水平和血压下降。即使肿瘤持续生长，最后死亡，但血压可以得到控制。环磷酰胺、长春新碱、甲氮咪胺联合应用是恶性嗜铬细胞瘤转移的最佳治疗。131I-间碘苄胍(131I-Ml-BG)已用于转移治疗。放疗可以减轻骨痛，但一般无效。

3.妊娠期嗜铬细胞瘤的处理 孕期嗜铬细胞瘤较难处理。在未经任何准备的情况下经阴道自行分娩往往会给产妇及婴儿带来很大危害。肿瘤的定位适宜行MRI检查，不会有不良反应。一旦诊断明确就应服用α受体阻滞剂控制症状。如果是在妊娠的早期及中期，如术前准备充分后应立即手术。术后不需要中止妊娠，但手术有可能增加流产的几率。如果诊断时已处于妊娠晚期，在胎儿足月� �可以随嗜铬细胞瘤手术而行剖宫产。如胎儿尚未成熟，应继续服用药物，并进行严密的监护，直到适宜手术。尽管在孕期服用肾上腺素能受体阻滞剂是否会影响胎儿的发育还不太明确，但临床上已应用于不少病例，没有出现明显的不良反应。

4.手术治疗前药物的应用 在手术治疗前，B受体阻滞剂不必常规应用，如患者有心动过速或心律不齐则需采用。应注意在使用β肾上腺素能之前，必须先用α受体阻滞剂使血压下降，如单独用β受体阻滞剂，则由于可引起α肾上腺素能兴奋而使血压升高，甚至发生肺水肿。